Разрешенная норма промилле 2018: Путин подписал «закон о 0,3 промилле» для водителей

Содержание

Допустимая норма алкоголя в промилле для водителя | RuDorogi

До 2013 года в России действовало правило «нулевого промилле». Это означало, что при определении состояния опьянения приборы должны были строго показывать ноль (0). С 2013 года в силу вступили новые параметры.

Нормы алкоголя для водителя

Состояние опьянения определяется двумя способами:

  • В выдыхаемом воздухе: норма составляет 0,16 миллиграммов паров спирта на 1 литр воздуха.
  • В крови: максимальное количество промилле составляет 0,35.

Соответственно, изначально водитель на состояние опьянения проверяется специальным алкотестером, а затем в медицинском учреждении. И если данные совпадают, то человек признается пьяным, получает большой штраф и лишается прав на 1,5-2 года.

Отклонения в опьянении водителя

Законодательством (статьей 12.8 КоАП) предусмотрены нормы, указанные выше. Но случается, что у водителя небольшое отклонение от этих параметров. Например, 0,18 миллиграммов. Можно ли рассчитывать на снисхождение инспектора?

Будет ли прощено небольшое отклонение от нормы, зависит от инспектора. Он может отпустить водителя, но только при условии, что не составлялся акт проведения освидетельствования. Согласно правилам, этот документ является обязательным, поэтому инспектор не из вредности выписывает протокол о нарушении при небольших отклонениях, а по нормативам.

Но водитель может избежать наказания. Ему не нужно подписывать протокол — необходимо отправиться на медицинское освидетельствование. За время поездки показатели приборов могут измениться, да и оборудование в больницах намного точнее, чем стандартные приборы у инспекторов, которые могут ошибаться. Если медицинское освидетельствование покажет превышение нормы промилле, то избежать наказания не получится даже при незначительных отклонениях. Об ответственности за алкогольное опьянение вы можете узнать в этой статье.

👆 Предельно допустимая норма алкоголя для водителей

В России, как и во всех других странах мира, водителей строго наказывают за управление транспортными средствами в состоянии алкогольного опьянения. В связи с этим каждый автомобилист, планирующий есть за руль, должен знать допустимые промилле на 2018 год. Закон периодически меняется, но с 2013 года предельно допустимая норма алкоголя не изменялась. Пьяных водителей жестко наказывают, лишая водительского удостоверения на большой срок, назначая существенные штрафы, а иногда даже лишая свободы.

Как проверяют нормы промилле и что это такое?

Промилле – это показатель концентрации алкоголя в крови или выдыхаемом воздухе, который используется для определения степени опьянения. Анализ достаточно чувствительный и реагирует даже на несущественные дозы алкоголя, поступающего в организм.

Сотрудники ГИБДД для определения содержания алкоголя у водителя применяют алкогольные тестеры или отвозят предполагаемого нарушителя на медицинское освидетельствование к специалистам. Эти способы позволяют определить, не превышена ли допустимая норма. Но какая она в 2018 году и как избежать ее превышения?

Содержание промилле в крови

Какая допустимая норма алкоголя в крови водителя точно сказано в законодательстве, которое было изменено еще в 2013 году. На 2018 год предельно допускается содержание в крови не более 0,35 промилле алкоголя. В противном случае, водитель будет оштрафован и наказан по всей строгости закона.

Читайте также

Повлиять на содержание алкоголя в крови человека может употребление крепких и слабоалкогольных напитков: пива, вина, водки, коньяка и многих других. Время выведения алкоголя зависит от многих факторов, среди которых масса человека, степень опьянения, метаболизм.

Спирт не может быть выведен одномоментно. Например, употребление бутылки пива 0,5 литра 60-килограммовым человеком приведет к повышению алкоголя в крови до 1,07 промилле. Выводиться они будут десять часов, а все это время за руль лучше не садиться. Подробнее о том, сколько держится алкоголь в крови, вы можете прочесть на нашем портале.

Нормы промилле в выдыхаемом воздухе

Теперь определимся, какая по закону допустима норма алкоголя в выдыхаемом водителем воздухе? В 2018 году она приравнивается к 0,16 промилле, а проверяют инспекторы ГИБДД это при помощи алкотестеров. Если водителя заподозрят в злоупотреблении спиртным, он может настоять на медицинском освидетельствовании, где ему нужно будет сдать кровь на анализ.

Повлиять на содержание алкоголя в выдыхаемом воздухе могут даже такие безобидные напитки и продукты, как кефир, тан, квас, конфеты с ликером, пирожные с алкоголем в креме, безалкогольное пиво и ополаскиватели для рта. Отметим, что все они повышают промилле в воздухе ненадолго, так что если вы сразу не сядете за руль после полоскания рта или употребления стакана кваса, проблем не возникнет. Буквально за 15-30 минут алкоголь выветрится, так что вам нечего бояться.

Промилле могут вернуться. А наказание станет дифференцированным

 

ЦИТАТА

Председатель Комитета Государственной думы по безопасности Владимир ВАСИЛЬЕВ:

«Не исключено, что санкции за управление автомобилем в нетрезвом виде будут зависеть от степени опьянения»

 

                         

 

ВОПРЕКИ ожиданиям отмена в середине лета разрешенных 0,3 промилле этилового спирта в крови водителя не повлияла на статистику “пьяного вождения”. Как сообщил заместитель начальника Департамента ОБДД МВД РФ Владимир Кузин, за прошедшие месяцы не зафиксировано заметного снижения числа нетрезвых водителей. По его словам, продолжается “общая тенденция к сокращению количества пьяных автомобилистов и ДТП, произошедших по их вине”, но она наблюдалась и раньше.

Поэтому депутаты намерены вновь ввести минимально разрешенную норму этанола в крови водителей. Это, с одной стороны, позволит соблюсти требования Венской конвенции “О дорожном движении” (введение “сухого закона” для водителей ей противоречило), а с другой – избавит от проблем автомобилистов, у которых из-за особенностей организма или какого-то заболевания отмечается повышенная концентрация так называемого эндогенного алкоголя.

Вернутся пресловутые 0,3 промилле или будет определена иная норма, пока неизвестно. Но, как рассказал один из авторов идеи, председатель Комитета Госдумы по безопасности Владимир Васильев, предлагается дифференцировать наказание за управление машиной в нетрезвом виде. То есть за небольшое превышение лимита – штраф, за более крупное – лишение прав, а если автомобилист, как говорится, на ногах не держится, – конфискация автомобиля. Конкретные показатели содержания алкоголя в организме в привязке к размеру санкций пока не уточняются. “Эти вопросы необходимо решать с учетом мнения врачей, после изучения опыта других стран и обобщения статистики по ДТП с участием нетрезвых водителей”, – считает Васильев.

А КАК У НИХ?

 

В США разрешенный уровень алкоголя в крови водителя зависит от законодательства каждого штата и колеблется в пределах 0,4-0,8 промилле. В зависимости от степени опьянения и местных законов варьируется и наказание: штраф $300-10.000, лишение прав на срок от трех лет до пожизненного, лишение свободы или исправительные работы от 15 суток до семи лет.

В Великобритании дозволенная планка составляет 0,8 промилле. За превышение нормы полагается штраф на сумму 100-5.000 фунтов стерлингов в зависимости от степени опьянения, лишение прав на срок до года или лишение свободы на срок до шести месяцев. А если по вине нетрезвого водителя произошла авария, в которой погибли или пострадали люди, ему грозит до 14 лет тюрьмы.

В Германии, Франции, Греции в крови водителя может содержаться до 0,5 промилле алкоголя. Более высокие показатели в ФРГ влекут за собой штраф 500-3.000 евро, лишение прав на срок до пяти лет, тюремный срок (в случае ДТП) до пяти лет. Во Франции при уровне алкоголя до 0,8 промилле водителя оштрафуют на 135-675 евро. Если выпил больше, штраф может увеличиться до 4.500 евро, а если вдобавок попал в ДТП – до 30.000 евро. Также по решению французского суда пьяного водителя могут на два года лишить прав или конфисковать автомобиль. Наиболее либеральное законодательство по отношению к пьяным за рулем – в Греции. Превышение допустимого уровня карается штрафом в 100-800 евро и лишением прав на срок до трех месяцев.

                          

 

               

Автор
Кирилл САЗОНОВ
Издание
Клаксон №20 2010 год

Состояние опьянения в системе норм общей и Особенной частей УК РФ Текст научной статьи по специальности «Право»

Вопросы уголовного, уголовно-исполнительного права и криминологии

УДК 343.235

СОСТОЯНИЕ ОПЬЯНЕНИЯ В СИСТЕМЕ НОРМ ОБЩЕЙ И ОСОБЕННОЙ ЧАСТЕЙ УК РФ

© Вторушина Ю. С., 2018

Московский государственный юридический университет им. О. Е. Кутафина (МГЮА), г. Москва

Состояние опьянения всегда оценивалось как отрицательная характеристика лица, совершившего преступление, и фактором, повышающим общественную опасность содеянного. Особое внимание уделено изучению исторических предпосылок введения в УК РФ термина «опьянение». Установлено, что состояние опьянение указано в Особенной части УК РФ только в рамках двух статей — ст. 264 «Нарушение правил дорожного движения и эксплуатации транспортных средств» и ст. 2641 «Нарушение правил дорожного движения лицом, подвергнутым административному наказанию». То есть из всех криминализированных деяний только нарушение правил дорожного движения будет наиболее опасным в случае совершения его лицом, находящимся в состоянии опьянения. В отношении иных составов Особенной части УК РФ позиция законодателя более гибкая: состояние опьянения в момент совершения преступного деяния может быть установлено, но учет в качестве обстоятельства, отягчающего наказание, остается на усмотрение суда. Только документально подтвержденный факт — наличие экспертного заключения является достаточным основанием для привлечения к уголовной ответственности по соответствующей статье. Способность нести уголовную ответственность не ставится в зависимость от характера (алкогольное, наркотическое или токсическое) или степени (легкая, средняя или тяжелая) опьянения. Особое внимание уделено ст. 264 и ст. 2641 УК РФ как нормам, где субъект преступления отягощен состоянием опьянения. Выявлена техническая ошибка, допущенная законодателем при изложении прим. 2 к ст. 264 УК РФ. В примечании ошибочно отсутствует ссылка на признание опьянением состояния после приема одурманивающих веществ. Наиболее подробно исследовано алкогольное опьянение, поскольку в отношении него установлен минимальный уровень алкоголя в выдыхаемом воздухе водителя — 0,16 мг/л.

Ключевые слова: алкогольное опьянение, наркотическое опьянение, транспорт, водитель.

В 1996 г. законодатель, принимая УК РФ в своей первоначальной редакции, упомянул состояние опьянения только в рамках общих начал назначения наказания при оценке личности виновного.

Десятилетие спустя Пленум Верховного Суда РФ в Постановлении от 9 декабря 2008 г. № 25 разъяснил, что состояние алкогольного или наркотического опьянения является отрицательной характеристикой лица и фактором, повышающим степень общественной опасности содеянного [1]. Однако п. 11 Постановления касался только одной ст. 264 УК РФ «Нарушение правил дорожного движения и эксплуатации транспортных средств». На следующий год законодателем в норму внесены изменения, которые установили повышенную ответственность за нарушение правил дорожного движения при наличии квали-

фицирующего признака — совершения деяния лицом, находящимся в состоянии опьянения [2]. Впоследствии п. 11 Постановления Пленума ВС РФ от 9 декабря 2008 г. № 25 был исключен.

Следует заметить, что на тот момент в отечественном уголовном законодательстве сложилась неоднозначная ситуация, когда Особенная часть УК РФ предусматривала усиление ответственности за совершение преступного деяния в состоянии опьянения, при этом Общая часть кодекса только констатировала, что лицо в состоянии опьянения подлежит уголовной ответственности.

В специальной литературе того времени неоднократно высказывалось предложение о внесении состояния опьянения в перечень обстоятельств, отягчающих наказание [3]. И соответствующие изменения в Общую часть УК РФ были внесены законодателем в 2013 г. [4]. В частности, перечень обстоя-

тельств, отягчающих наказание, дополнен частью 11, в которой указано, что в зависимости от характера и степени общественной опасности преступления, обстоятельств его совершения и личности виновного суд может признать отягчающим обстоятельством совершение преступления в состоянии опьянения. Другими словами, законодатель официально признал состояние опьянения негативным признаком субъекта преступления, тем не менее оставив за судами возможность использовать или не использовать этот признак по своему усмотрению. Соответственно, состояние опьянения — это единственный признак из всего перечня (ст. 63 УК РФ), который может иметь место при совершении преступления, но при этом может не учитываться судом в качестве отягчающего наказание обстоятельства.

Впоследствии в 2014 г. на законодательном уровне возобновилось обсуждение вопроса о криминализации управления транспортным средством в состоянии опьянения. Причиной для этого послужили неутешительные статистические данные Госавтоинспекции за последнее десятилетие, значительное увеличение числа ДТП с участием водителей, находящихся под воздействием опьянения. В результате 31 декабря 2014 г. управление транспортным средством в состоянии опьянения криминализировано путем введения ст. 2641 УК РФ.

Таким образом, состояние опьянения в настоящее время в Особенной части УК РФ упоминается только в рамках двух статей, относящихся к транспортным преступлениям (ст. 264 и ст. 2641 УК РФ). Иными словами, законодатель посчитал, что из всех криминализированных деяний только нарушение правил дорожного движения будет наиболее опасным в случае совершения его лицом, находящимся в состоянии опьянения, в связи с чем ввел состояние опьянения в качестве обязательного признака субъекта составов преступлений, предусмотренных ч. 2, 4 и 6 ст. 264 и ст. 2641 УК РФ.

В отношении состояния опьянения как уголовно-правовой характеристики субъекта необходимо отметить, что согласно ст. 23 УК РФ уголовной ответственности подлежат лица, находящиеся в состоянии опьянения, вызванном употреблением алкоголя, наркотических средств, психотропных веществ или их аналогов, новых потенциально опасных психоактивных веществ или других одурманивающих веществ. Способность нести уголовную ответственность не

ставится и в зависимость от характера (алкогольное, наркотическое или токсическое) или степени (легкая, средняя или тяжелая) опьянения.

Но законодатель, устанавливая для целей ст. 264 и ст. 2641 УК РФ примечание 2 к ст. 264 УК РФ, по непонятной причине не признает опьянением состояние после приема одурманивающих веществ, что, по всей видимости, является технической ошибкой, подлежащей устранению. Напомним, что в данном случае приходится говорить о простом (физиологическом) опьянении. Однако в специальной литературе высказывалось мнение о привлечении к уголовной ответственности лиц в состоянии патологического опьянения в случае, если они сознательно поставили себя в это состояние с целью совершить преступление [5], что вряд ли оправданно. В частности, употребление психоактивных веществ (алкоголя, наркотических веществ) может вызвать различные психические и поведенческие расстройства — от легкой степени опьянения до серьезных психотических нарушений и приобретенного слабоумия (деменции) [6].

Следует отметить, что отдельные психические расстройства могут быть напрямую обусловлены приемом алкоголя, например: алкогольный психоз, алкогольный делирий (белая горячка), алкогольный галлюциноз, алкогольный параноиз (бред преследования), алкогольный бред ревности, алкогольные энцефалопатии [7]. Состояние простого алкогольного, наркотического или токсического опьянения не является болезненным состоянием психики, однако негативно влияет на способность реагировать на события, дезорганизует процессы возбуждения и торможения. При этом поведение лица зависит не только от потребляемого вещества, но и от воспитания, уровня культурного развития, его физиологических особенностей. Именно по этой причине психиатрия не позволяет отнести состояние опьянения к болезненным состояниям психики [8].

Так, большинство психиатров сходятся во мнении, что в состоянии простого алкогольного, или наркотического, или токсического опьянения в непсихотической форме можно говорить лишь об усилении эмоционально-волевых проявлений без развития качественно иных психотических расстройств (бред, галлюцинации и т. д.) [9].

Помимо употребления алкоголя, опьянение водителя может быть следствием прие-

ма наркотических средств, психотропных веществ и их аналогов, новых потенциально опасных психоактивных веществ либо других одурманивающих веществ. Однако только документально подтвержденный факт опьянения или факт отказа от прохождения медицинского освидетельствования будет иметь уголовно-правовое значение в рамках составов преступлений, предусмотренных ст. 264 и ст. 2641 УК РФ.

При этом по уголовным делам о преступлениях, предусмотренных ст. 264 и ст. 2641 УК РФ, факт употребления веществ, вызывающих алкогольное опьянение, должен быть установлен по результатам освидетельствования на предмет опьянения, а наличие наркотических или психотропных веществ — по результатам химико-токсикологических исследований, проведенных в соответствии с правилами, утвержденными Правительством РФ, и в порядке, установленном Минздравом России, либо по результатам судебной экспертизы, проведенной в порядке, предусмотренном УПК РФ [10].

В рамках составов преступлений, предусмотренных ст. 264 и ст. 2641 УК РФ, водитель, скрывшийся с места происшествия, может быть признан находящимся в состоянии опьянения, если на момент его задержания не утрачена возможность определить факт опьянения [11]. Однако не очень понятно, что именно следует считать моментом, когда не утрачена возможность установить факт опьянения, поскольку какие-либо официальные рекомендации на этот счет отсутствуют. Нередко водители утверждают, что употребили алкоголь уже после совершения дорожно-транспортного происшествия. В связи с этим в специальной литературе высказывается мнение о необходимости криминализации употребления алкогольных напитков, наркотических и психотропных веществ после совершения дорожно-транспортного происшествия [12].

Тем не менее на настоящий момент только наличие экспертного заключения о присутствии в организме водителя алкоголя, наркотических (психотропных) веществ, их аналогов или новых потенциально опасных психоактивных веществ либо других одурманивающих веществ может быть достаточным основанием для привлечения его к ответственности по соответствующей статье. Иные доказательства, например свидетельские показания, не могут быть основанием для вменения водителю состояния опьянения [13].

Поскольку в Особенной части УК РФ состояние опьянения фигурирует в диспозиции уголовно-правовых норм о транспортных преступлениях, то не каждый нетрезвый водитель будет субъектом преступлений, предусмотренных ст. 264 и ст. 2641 УК РФ. Так, в Российской Федерации установлена минимально разрешенная концентрация этилового спирта в организме водителя (см. КоАП РФ; Порядок проведения медицинского освидетельствования на состояние опьянения (алкогольного, наркотического или иного токсического), утвержденный приказом Минздрава России от 18.12.2015 № 933н). Факт алкогольного опьянения в рамках ст. 264 и 2641 УК РФ считается установленным при наличии в выдыхаемом воздухе водителя абсолютного этилового спирта в концентрации более 0,16 мг/л (возможная суммарная погрешность измерений). Минимальное значение (0,16 мг/л) закреплено, чтобы предотвратить возможную погрешность алкотестера, а также по причине возможных показателей, которые могут дать обычные напитки (например, квас) или заболевание (сахарный диабет). Таким образом, в административном законодательстве устанавливается минимальное допустимое содержание алкоголя в организме водителя в конкретном цифровом выражении и предусматривается аналогичная ситуация в случае уголовного преследования за управление транспортным средством в состоянии алкогольного опьянения, о чем имеется прим. 2 к ст. 264 УК РФ. Эту минимальную погрешность измерений необходимо учитывать при квалификации деяний по ст. 264 и 2641 УК РФ.

Согласно общепринятой классификации степени алкогольного опьянения выглядят следующим образом: менее 0,3 промилле — отсутствие влияния алкоголя; от 0,3 до 0,5 промилле — незначительное влияние алкоголя; от 0,5 до 1,5 промилле — легкое алкогольное опьянение; от 1,5 до 2,5 промилле — алкогольное опьянение средней степени; от 2,5 до 3,0 промилле — сильное алкогольное опьянение; от 3,0 до 5,0 промилле — состояние тяжелого алкогольного опьянения; свыше 5,0 промилле — смертельное алкогольное опьянение.

Что касается иных видов опьянения (наркотического, опьянения психотропными веществами или их аналогами, новыми потенциально опасными психоактивными веществами либо другими одурманивающи-

ми веществами), то позиция законодателя однозначна: уже сам факт наличия в организме водителя таких веществ влечет за собой ответственность.

Определенный интерес вызывает мнение отдельных авторов, которые считают, что, если водителю не известно, как в его организм попали алкоголь, наркотики или иные запрещенные вещества (например, подсыпали в напиток), то вменение состояния опьянения невозможно [14]. Однако представляется, что в таком случае на практике не наблюдалось бы ни одного не то что осужденного за «пьяное» преступление, но и привлеченного к административной ответственности. Абсолютное большинство водителей оказались бы «обманутыми» своими сотрапезниками и ошибочно сели за руль, полагая, что трезвы. Также нередко водители ссылаются на подмену (ошибку) в анализах, «пассивное» курение наркотических веществ или на таблетку «от головы», предложенную в клубе и т. п. [15]. Суды зачастую расценивают такую позицию подсудимых как избранный способ защиты и признают их виновными в управлении транспортными средствами в состоянии опьянения.

Таким образом, в современном уголовном законодательстве состояние опьянения рассматривается как характеристика, повышающая общественную опасность содеянного, однако однозначно это признается только в диспозиции двух уголовно-правовых норм (ст.

1. О судебной практике по делам о преступлениях, связанных с нарушением правил дорожного движения и эксплуатации

транспортных средств, а также с их неправомерным завладением без цели хищения : постановление Пленума Верховного Суда РФ от 9 дек. 2008 г. № 25 // Бюл. Верховного Суда РФ. 2009. № 2.

2. О внесении изменений в статью 264 Уголовного кодекса Российской Федерации : федер. закон от 13 февр. 2009 г. № 20-ФЗ // Собр. законодательства РФ. 2009. № 7. Ст. 788.

3. Костюк Н. М. Правовая оценка состояния опьянения при нарушении правил дорожного движения и эксплуатации транспортных средств (статья 264 Уголовного кодекса Российской Федерации) // Вестн. Челябин. гос. ун-та. 2013. № 11 (302). С. 78.

4. О внесении изменений в статью 63 Уголовного кодекса Российской Федерации : федер. закон от 21 окт. 2013 г. № 270-ФЗ // Собр. законодательства РФ. 2013. № 43. Ст. 5440.

5. Бабанов А. С. Уголовная ответственность за преступления, совершенные в состоянии опьянения : дис. … канд. юрид. наук. Саратов, 2002. С. 152.

6. Клиническое руководство: модели диагностики и лечения психических поведенческих расстройств / под ред. В. Н. Краснова, И. Я. Гуровича. М., 1999. С. 13.

7. Клименко Т. В. Судебная психиатрия : учебник. М., 2016. С. 359; Моховая Т. А. Отдельные аспекты криминалистической характеристики преступлений, совершаемых против безопасности дорожного движения // Рос. юстиция. 2015. № 9. С. 42—45.

8. Наумов А. В. Российское уголовное право: Общая часть. М., 2000. С. 215.

9. Клименко Т. В. Судебная психиатрия : учебник. М., 2012. С. 373; Наркология: национальное руководство / под ред. Н. Н. Иванца, И. П. Анохина, М. А. Винникова. М., 2008. С. 422.

10. Пункт 10.1. О судебной практике по делам о преступлениях, связанных с нарушением правил дорожного движения и эксплуатации транспортных средств, а также с их неправомерным завладением без цели хищения : постановление Пленума Верховного Суда РФ от 9дек. 2008 г. № 25 // Бюл. Верховного Суда РФ. 2009. № 2.

11. Пункт 10.2. Там же.

12. Бозоян А. О. О практике привлечения к уголовной ответственности по статье 2641 УК РФ / / Следственная практика : науч.-практ. сб. М., 2016. С. 62.

13. Апелляционное постановление Верховного Суда Республики Тыва от 10.02.2016 по делу № 22-110/2016 // Архив Верховного суда Респ. Тыва за 2016 г.

14. Букалерова Л. А., Афанасьев М. В. Установление признаков опьянения при квалификации автотранспортных преступлений // Вестн. Акад. Ген. прокуратуры РФ. 2016. № 5 (55). С. 57.

15. Приговор судебного участка № 154 Одинцовского судебного района Московской области от 8 нояб. 2016 г. по делу № 147/2016 // Архив Одинцов. район. суда Моск. обл. за 2016 г.; Приговор суд. участка № 3 Бежиц. Судеб. района г. Брянска Брян. обл. от 21.07.2016 по делу № 1-19/2016 // Архив Бежиц. Район. суда г. Брянска Брян. обл. за 2016 г.; Приговор судебного участка № 5 Железнодор. р-на г. Хабаровска Хабар. края от 09.12.2016 по делу № 1-82/2016 // Архив Железнодор. район. суда г. Хабаровска Хабаров. края за 2016 г.; Постановление судебного участка № 5 г. Арзамаса Нижегор. обл. от 25.01.2017 по делу № 5-15/2017 // Архив Гор. суда г. Арзамас Нижегор. обл. за 2017 г.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Бозоян А. О. О практике привлечения к уголовной ответственности по статье 2641 УК РФ / / Следственная практика : науч.-практ. сб. — М., 2016. — С. 62-65.

Букалерова Л. А. Установление признаков опьянения при квалификации автотранспортных преступлений / Л. А. Букалерова, М. В. Афанасьев // Вестн. Акад. Ген. прокуратуры РФ. — 2016. — № 5 (55). — С. 57—60.

Клименко Т. В. Судебная психиатрия : учебник / Т. В. Клименко. — М. : Юрайт, 2016. — 476 с.

Клиническое руководство: модели диагностики и лечения психических поведенческих расстройств / под ред. В. Н. Краснова, И. Я. Гуровича. — М. : МНИИ психиатрии, 1999. — 224 с.

Костюк Н. М. Правовая оценка состояния опьянения при нарушении правил дорожного движения и эксплуатации транспортных средств (статья 264 Уголовного кодекса Российской Федерации) / / Вестн. Челяб. гос. ун-та. — 2013. — № 11 (302). — С. 78—81.

Моховая Т. А. Отдельные аспекты криминалистической характеристики преступлений, совершаемых против безопасности дорожного движения // Рос. юстиция. — 2015. — № 9. — С. 42-45.

Наркология: национальное руководство / под ред. Н. Н. Иванца, И. П. Анохина, М. А. Винникова. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 720 с.

Наумов А. В. Российское уголовное право: Общая часть / А. В. Наумов. — М. : Юрид. лит., 2000. — 572 с.

Бабанов А. С. Уголовная ответственность за преступления, совершенные в состоянии опьянения : дис. … канд. юрид. наук / А. С. Бабанов. — Саратов, 2002. — 219 с.

REFERENCES

Bozoyan A.O. O praktike privlecheniya k ugolovnoj otvetstvennosti po stat’e 2641 UK RF. Sledstvennaya praktika: nauch.-prakt. sb. Moscow, 2016, pp. 62-65. (in Russian)

Bukalerova L.A., Afanas’ev M.V. Ustanovlenie pri-znakov op’yaneniya pri kvalifikacii avtotransportny’x prestuplenij. Vestnik Akade-mii General’noj proku-ratury’ Rossijskoj Federacii, 2016, no 5 (55), pp. 5760. (in Russian)

Klimenko T.V. Sudebnaya psixiatriya. Moscow, Yurajt, 2016, 476 p. (in Russian)

Krasnova V.N., Gurovicha I.Ya. (red.). Klini-cheskoe rukovodstvo: modeli diagnostiki i lecheniya psixicheskix povedencheskix rasstrojstv. Moscow, MNII psixiatrii, 1999, 224 p. (in Russian)

Kostyuk N.M. Pravovaya ocenka sostoyaniya op’yaneniya pri narushenii pravil dorozhnogo dvizhe-niya i e’kspluatacii transportny’x sredstv (stat’ya 264 Ugolovnogo kodeksa Rossijskoj Federacii). Vestnik Che-lyabinskogo gosudarstvennogo universiteta, 2013, no 11 (302), pp. 78-81. (in Russian)

Moxovaya T.A. Otdel’ny’e aspekty’ kriminalistich-eskoj xarakteristiki prestuplenij, sovershaemy’x protiv bezopasnosti dorozhnogo dvizheniya. Ros. yusticiya, 2015, no 9, pp. 42-45. (in Russian)

Ivancza N.N., Anoxina I.P., Vinnikova M.A. (red.). Narkologiya: nacional’noe rukovodstvo. Moscow, GE’OTAR-Media, 2008, 720 p. (in Russian)

Naumov A.V. Rossijskoe ugolovnoe pravo: Ob-shhaya chast’. Moscow, Yurid. lit., 2000, 572 p. (in Russian)

Babanov A.S. Ugolovnaya otvetstvennost’ za prestupleniya, sovershen-ny’e v sostoyanii op’yaneniya. Dis. … kand. yurid. nauk. Saratov, 2002, 219 p. (in Russian)

Intoxication in the System of Rules of General and Special Parts of the Criminal Code

© Vtorushina Y. S., 2018

The Intoxication has always been assessed as a negative characteristic of the person who committed the crime and the factor that increases the danger of the crime. Particular attention is paid to the study of the historical background of the introduction of the term «intoxication» in The Criminal Code. The term «intoxication» is specified in a Special part of The Criminal Code only within two articles — Art. 264 «Violation of rules of traffic and operation of vehicles» and Art. 264.1 «Violation of rules of traffic by the person subjected to administrative punishment». The violation of traffic regulations will be the most dangerous in case of Commission by its person who is in a state of intoxication. The position of the legislator for other articles of The Criminal Code of Russian Federation is more flexible — intoxication at the criminal act can be established, but the question of it account stay as the discretion of the court. The existence of the expert opinion — sufficient basis for criminal prosecution under the relevant article. The ability to bear criminal responsibility is not made dependent on the nature (alcoholic, narcotic or toxic) or degree (mild, moderate or severe) of intoxication. Special attention is paid to Art. 264 and Art. 264.1 of The Criminal Code as norms where the subject by the state of intoxication. The legislator made technical error in the presentation of note 2 to Art. 264 of The Criminal Code. The intoxication of intoxicating substances omits mistakenly. The most detailed study of alcohol intoxication, since it has a minimum level of alcohol in the exhaled air of the driver — 0,16 mg/l.

Key words: alcohol intoxication, drug intoxication, transport, driver.

Правило свинца и меди | Агентство по охране окружающей среды США

На этой странице:

Сводка правил

40 CFR, часть 141, подраздел I

Свинец и медь попадают в питьевую воду в основном через водопроводные материалы. Воздействие свинца и меди может вызвать проблемы со здоровьем, начиная от расстройства желудка и заканчивая повреждением головного мозга.

В 1991 году Агентство по охране окружающей среды опубликовало правила контроля содержания свинца и меди в питьевой воде. Это правило известно как Правило свинца и меди (также называемое LCR).С 1991 года LCR подвергался различным изменениям, см. раздел «История правил» ниже.

Техника очистки по правилу требует наличия систем контроля питьевой воды в кранах клиентов. Если концентрация свинца превышает допустимый уровень 15 частей на миллиард

или концентрации меди превышают допустимый уровень 1,3 ppm в более чем 10 % отобранных кранов клиентов, система должна предпринять ряд дополнительных действий для контроля коррозии.

Если уровень действия для свинца превышен, система должна также информировать общественность о шагах, которые они должны предпринять для защиты своего здоровья, и, возможно, придется заменить линии обслуживания свинца, находящиеся под их контролем.

История правил

Правило о свинце и меди можно найти в Своде федеральных правил.

Долгосрочные редакции

Пересмотренное правило по свинцу и меди от 2021 года Агентства по охране окружающей среды лучше защищает детей и сообщества от рисков воздействия свинца за счет лучшей защиты детей в школах и детских учреждениях, удаления свинца из питьевой воды в нашей стране и расширения возможностей сообществ с помощью информации.

Краткосрочные версии

В 2007 году EPA пересмотрело правило о свинце и меди, чтобы улучшить его реализацию в областях мониторинга, лечения, информирования клиентов и замены линий обслуживания свинцом.Обновление также повысило требования к общественному просвещению и обеспечило получение потребителями питьевой воды значимой, своевременной и полезной информации. Эти изменения также известны как «Краткосрочные поправки к правилу свинца и меди».

Незначительные изменения

В 2004 году EPA опубликовало незначительные исправления в LCR, чтобы восстановить текст, который был случайно удален из правила во время предыдущих редакций.

В 2000 году EPA опубликовало поправки к LCR для решения проблем реализации, возникающих в результате юридических возражений против правила 1991 года.Изменения также упростили и уменьшили нагрузку по мониторингу и отчетности.

  • Уведомление Федерального реестра об окончательном решении от 12 января 2000 г. (PDF) (66 стр., 497 КБ, о PDF)
  • Незначительные изменения правил для свинца и меди: информационный бюллетень (PDF) (3 стр., 31 КБ, о PDF) EPA 815-F-99-010, декабрь 1999 г.
  • 1998 г. Уведомление о доступности данных о незначительных изменениях Правил о свинце и меди
  • информационных бюллетеней, поддерживающих редакции 2000 г.
    • Незначительные изменения LCR Информационный бюллетень для систем общественного водоснабжения, обслуживающих более 50 000 человек (PDF) (10 стр., 450 КБ, о PDF-файле) EPA 816-F-00-009, февраль 2001 г.
    • Информационный бюллетень с незначительными изменениями LCR для систем общественного водоснабжения, обслуживающих 3301-50000 человек (PDF) (9 стр., 528 Кб, о PDF-файле) EPA 816-F-00-008, февраль 2001 г.
    • Информационный бюллетень с незначительными изменениями LCR для систем общественного водоснабжения, обслуживающих 3300 или менее человек (PDF) (10 стр., 839 Кб, о PDF-файле) EPA 816-F-00-007, март 2000 г.
    • Незначительные изменения LCR Информационный бюллетень для владельцев и операторов систем водоснабжения племен (PDF) (9 стр., 355 Кб, о PDF-файле) EPA 816-F-00-010, февраль 2001 г.
  • Использование резервных фондов DWSRF для развития потенциала (PDF) (2 стр., 27 КБ, о PDF-файле) EPA 816-F-00-11, март 2000 г.

Правило 1991 г.

В 1991 году EPA опубликовало LCR для минимизации содержания свинца и меди в питьевой воде.Правило заменило предыдущий стандарт 50 частей на миллиард, измеренный на входе в систему распределения.

Правило установило нулевой максимальный уровень загрязнения (MCLG) для свинца в питьевой воде и метод очистки для уменьшения коррозии свинца и меди в системе распределения.

Исторические документы о правиле свинца и меди


Дополнительные ресурсы

Краткие справочные руководства

Эти документы содержат простое и понятное описание Правила.Он включает в себя сроки и требования для систем общественного водоснабжения (PWS) и штатов, а также информацию о требованиях к мониторингу.

Правила питьевой воды в стадии разработки или пересмотра

Для просмотра некоторых файлов на этой странице вам потребуется бесплатная программа Adobe Reader. См. PDF-страницу Агентства по охране окружающей среды, чтобы узнать больше. Если вам нужна помощь в доступе к приведенным ниже документам в формате PDF, обратитесь на горячую линию Агентства по охране окружающей среды США по вопросам безопасной питьевой воды по телефону 1-800-426-4791.

Руководство по водоснабжению

Агентство по охране окружающей среды периодически выпускает меморандумы, разъясняющие политику и правила в отношении питьевой воды.Эти директивные записки были собраны в руководство по водоснабжению (WSG), которое предоставляется штатам и общественным системам водоснабжения для оказания помощи в реализации Закона о безопасной питьевой воде.



 

Обновления FDA и сообщения для прессы об отзыве блокаторов рецепторов ангиотензина II (ARB) (валсартан, лозартан и ирбесартан)

Обновление [27.07.2018] 13 июля FDA объявило об отзыве некоторых партий таблеток валсартана из-за примеси, химического вещества, известного как N-нитрозодиметиламин (NDMA).Валсартан — это лекарство, обычно используемое для лечения высокого кровяного давления и сердечной недостаточности.

Исследования на животных показали, что

NDMA увеличивает частоту возникновения рака. Эти исследования на животных проводились с использованием количеств NDMA, намного превышающих уровни примесей в отозванных партиях валсартана. Основываясь на этих исследованиях на животных, Агентство по охране окружающей среды США считает NDMA вероятным канцерогеном для человека — химическим веществом, которое может увеличить риск развития рака у людей. NDMA содержится в некоторых источниках воды и в некоторых продуктах питания 1 .Потребление до 96 нанограммов NDMA в день считается достаточно безопасным для человека 2 . Подсчитано, что в течение жизни человека потребление такого количества NDMA приведет к менее чем одному дополнительному случаю рака на каждые 100 000 человек. Для сравнения: в настоящее время каждый третий человек в США в течение жизни сталкивается с раком.

Количество NDMA, обнаруженное в отозванных партиях валсартана, превысило эти допустимые уровни.Агентство хотело внести некоторый контекст в реальный потенциальный риск, связанный с пациентами, которые использовали версии валсартана, которые могли содержать высокие уровни NDMA. Судя по записям производителя отозванного валсартана, некоторые уровни примеси могли присутствовать в продуктах, содержащих валсартан, в течение четырех лет. Ученые FDA подсчитали, что если 8000 человек принимали самую высокую дозу валсартана (320 мг) из отозванных партий ежедневно в течение полных четырех лет, может возникнуть один дополнительный случай рака за всю жизнь этих 8000 человек.Эта оценка привела к решению FDA отозвать эти партии.

Пациенты, принимающие валсартан из отозванной партии, должны продолжать принимать свое текущее лекарство до тех пор, пока их врач или фармацевт не предоставит замену или другой вариант лечения. Важно знать, что не все препараты валсартана содержат NDMA, поэтому фармацевты могут предоставить пополнение запасов препарата валсартан из тех партий, которые не подлежат отзыву, или врачи могут прописать другой препарат для лечения тех же показаний.

FDA продолжает оценивать безопасность продуктов, содержащих валсартан , и будет обновлять список продуктов, включенных в отзыв, и список продуктов, не включенных в отзыв, по мере поступления дополнительной информации. Если вы принимаете препарат валсартан, обязательно ознакомьтесь с ним, так как списки могут измениться.

_________________________________

1   Из Toxnet: https://toxnet.nlm.nih.gov/

Средняя суточная доза: ВОДА: (предположим, от 3 до 6 нг N-нитрозодиметиламина/л)(1) до 12 нг; прямое поступление с питьевой водой, вероятно, намного меньше 1 мкг/день(2).ПИТАНИЕ: (предположим, <0,1 to="" 84="" мкг/кг)(4)=""><0,16 to="" 134="">
[(1) Kimoto WI et al; Water Res 15: 1099-1106 (1981) (2) АООС США; Критерии качества окружающей воды Doc: Nitrosamines p.C-14 (1980) EPA 440/5-80-064 (4) IARC; IARC Monographs on the Evaluation of Cancinogenic Risks to Humans 17: 125-76 (1978)]

2   Расчетное допустимое потребление для NDMA основано на методах, описанных в Руководстве ICH M7(R1) Оценка и контроль ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в фармацевтических препаратах для ограничения потенциального канцерогенного риска
(http://wcms-internet .fda.gov/files/drugs/published/M7-R1-AssessmentAndControlOfDNA-Reactive-Mutagenic-ImpuritiesInPharmaceuticalsToLimitPotentialCarcinogenicRisk-Guidance.pdf)

Растущая роль точной и персонализированной медицины в лечении рака

После получения и хранения биологических данных их необходимо проанализировать с целью выявления биомаркеров, мутаций или путей, имеющих отношение к заболеванию или исходу лечения. Область системной биологии помогает в этих усилиях, анализируя данные доклинических и клинических исследований.Статистические методы и методы моделирования используются для выявления и оценки механистических взаимосвязей в биохимических системах. Этот анализ используется для разработки прогностических инструментов, которые воспроизводят биологические системы, чтобы охарактеризовать их поведение и реакцию в контексте развития болезней и лекарств. Это особенно актуально для будущих методов лечения рака, поскольку примерно 73% разрабатываемых онкологических препаратов являются персонализированными лекарствами 9 . Терапия PPM, которая в настоящее время разрабатывается, включает противораковые вакцины, моноклональные антитела и Т-клетки CAR.Органоиды используются в качестве моделей in vitro для понимания гетерогенности опухоли и вариабельности реакции пациентов на лечение рака. По мере появления этих продуктов и услуг PPM важно, чтобы компании были осведомлены об изменяющейся нормативно-правовой базе в области PPM и постоянно ссылались на обновленные руководящие документы.

Связывание данных omics с лечением

Основная проблема PPM заключается в установлении взаимосвязи между биологическими данными, заболеванием и клиническим переводом: как мы можем интерпретировать собранные данные для принятия значимых медицинских решений? «Большие данные» применительно к медицинской отрасли относятся к более широкому сбору медицинских данных о тысячах пациентов, включая отслеживание различных медицинских показателей и биомаркеров (в первую очередь, клинических и омических данных).Сбор данных с высокой пропускной способностью позволяет исследователям проверять ткани на наличие тысяч молекулярных мишеней, эффективно фиксируя реакцию сложной системы с течением времени. В области системной биологии согласование этих компонентов омики позволяет строить прогностические модели физиологии человека, используемые при планировании экспериментов и разработке клинических испытаний 60–63 .

Чтобы сопоставить наблюдения с биологическими событиями и фенотипами, системные биологи и ученые-биоинформатики используют методы выявления статистически значимых тенденций 64 .К ним относятся методы многомерной декомпозиции, методы прогнозного моделирования и оптимизации, а также другие инструменты, основанные на статистике. Статистическая интерпретация тенденций из больших данных — это самостоятельная дисциплина, необходимая для прогностического моделирования и поддержки принятия клинических решений 65 .

Важно помнить, что Большие данные — это информационная сеть, одновременно и полезная, и оглушающая, аналитики которой страдают от бремени «отсутствующих значений, проклятия размерности и контроля смещения» 65 .Большие данные не являются простым в использовании источником информации, из которого можно легко определить тенденции, связывающие заболевания с характеристиками пациентов. Наоборот, большие данные представляют собой многомерную сеть, содержащую медицинскую информацию от тысяч пациентов, на каждого из которых влияет различное окружение, они имеют уникальные геномы и эпигеномы и анализируются разными врачами, склонными к уникальным предубеждениям и различным методам. Кроме того, скрининг пациентов, сбор и анализ образцов и даже физические измерения подвержены систематической ошибке.Все эти соображения усложняют поле PPM.

Тесты и клинические испытания Omics

Данные Omics необходимы для разработки таргетной терапии, а также для стратификации пациентов, особенно в рамках доклинических экспериментов и клинических испытаний. Ле Турно и др. рассматривает спецификации для организации клинических испытаний PPM — тех, которые выбирают пациентов, которые могут ответить на экспериментальное лечение, как это определено с помощью молекулярного профилирования опухолей 66 .Эта область исследований, называемая фармакогеномикой, использует экспериментальные и количественные науки для анализа влияния геномики на действие лекарств 67 . Болезни и эффекты лекарств обычно коррелируют с макроданными, такими как возраст, вес и пол. Усовершенствования в технологии высокопроизводительного скрининга и все более широкое использование вычислительных инструментов позволили развить область фармакогеномики, которая сопоставляет эффекты лекарств с данными омики, выявляя при этом пробелы, в которых можно сделать более точным таргетирование лекарств 67 .Такой фармакогеномный анализ может в конечном итоге выявить популяции пациентов, которые, вероятно, будут реагировать на таргетную терапию, что является основной целью PPM.

Чтобы перейти от данных omics к стратификации пациентов в клинических испытаниях, необходимо использовать прогностические вычислительные модели. Здесь каждая молекулярная мишень из измерений omics является переменной в сложной системе, которая представляет ткань 68–70 . Статистические методы применяются для того, чтобы отделить шум от полезной информации и, в конечном итоге, выявить физиологические тенденции на основе ключевых молекулярных маркеров.Полученная модель in silico дополнительно модифицируется с помощью исследований на основе данных, результаты которых анализируются и подгоняются к математическим моделям. Проверка этих моделей осуществляется с помощью дополнительных обучающих данных. После проверки модель является прогностической и может быть использована в планах дальнейших экспериментов или руководстве по клиническим испытаниям () 60 .

Разработка прогностической модели на основе крупномасштабных данных omics. Обзор процесса разработки прогностических моделей. Превращение гигабайтов данных о пациентах в соответствующую клиническую информацию требует подхода к работе с большими данными, в частности, алгоритмов прогнозирования, которые уточняются и подтверждаются результатами исследований, основанных на данных, включая традиционные исследования на животных и клинические испытания.Адаптировано с разрешения [ RightsLink Permissions Springer ]: [ Springer Nature] [NATURE BIOTECHNOLOGY] Butcher et al. 60 , [АВТОРСКОЕ ПРАВО] (2004).

Комбинация омикс-тестов и конкретной вычислительной модели (омика-предиктор) определяется как омикс-тест 63 . Существует два типа омикс-тестов: прогностический тест, предсказывающий клинический результат в форме измерения; и контрольный тест терапии, который идентифицирует подгруппы пациентов, которые уникальны по своей реакции на конкретную терапию 63 .В частности, в сфере исследований рака тесты omics применяются для выявления и проверки биомаркеров для признаков заболевания 61 . Установление достоверности биомаркера для указания на заболевание требует валидации с использованием омикс-теста, и этот омикс-тест (подготовка пробы, выполнение анализа последовательности, вычислительная конвейерная обработка для оценки прочитанной последовательности) также требует валидации 61 . Должна быть установлена ​​клиническая жизнеспособность и полезность биомаркера и омикс-теста, а это означает, что использование этого биомаркера должно привести к конечной точке выживаемости без прогрессирования заболевания 61,71 .

Клинические испытания, изучающие эффективность и полезность валидации биомаркеров с помощью тестов омиксов, пока еще не являются успешными (см. отчет Национальной академии наук Комитета по обзору тестов на основе омиксов для прогнозирования исходов пациентов в клинических испытаниях для подробного обзора 71 ). Короче говоря, предполагаемая идентификация биомаркеров ускоряется с помощью анализа омиков; однако установить клиническую достоверность и клиническую полезность сложнее. Основное внимание в современных исследованиях уделяется усилиям по установлению безопасного и эффективного использования омикс-тестов в клинических испытаниях 61–63 .В частности, разработка новых и надежных методов статистического анализа должна пройти такую ​​же тщательную разработку, как и биоанализы 63 . Для этого в 2013 году Институт медицины разработал руководство по использованию омикс-анализа в клинических испытаниях, которого придерживается Национальный институт рака США (NCI) при рассмотрении предложений по исследованиям с омикс-тестами 61,62 . В дополнение к рекомендациям по применению тестов на основе омиксов в клинических испытаниях, эти руководящие принципы требуют, чтобы агентства получали одобрение FDA для всех «анализов секвенирования и связанных с ними программных средств анализа в качестве потенциальных исследовательских инструментов… [и обеспечивали] общедоступность и прозрачность необработанных данных». данные как средство обеспечения внешней валидации испытаний на основе омиксов» 61,62 .МакШейн и др. NCI также указывает, что по мере развития групп исследователей с более широким спектром знаний (лабораторных, вычислительных, биоинформатических и клинических) тесты omics станут более надежными 63 . Эти институты и современные исследователи ожидают увеличения числа успешных клинических испытаний, включающих омикс-тесты, по мере расширения опыта и повышения точности.

Клинические перспективы для продуктов рака PPM

Достижения в технологиях omics привели к подходам к открытию лекарств для различных продуктов рака PPM 72 .Методы обнаружения циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) и ДНК перспективны не только для ранней диагностики, но и для индивидуального мониторинга риска пациента и определения эффективного персонализированного лечения. Другой подход был сосредоточен на повторении отдельных опухолей in vitro , чтобы определить наиболее безопасное и наиболее эффективное лечение перед введением пациенту. Несколько других разрабатываемых методов лечения используют уникальную силу и специфичность иммунной системы для борьбы с раком.Более века работы были сосредоточены на этом и превратились в отдельную дисциплину, называемую иммуноинженерией. Конечная цель в этой области — адаптировать все более специфический и мощный иммунный ответ, что может привести к мощному, эффективному и персонализированному лечению рака 73 .

ЦОК и ДНК для раннего выявления рака

Два типа онкологических биомаркеров, ЦОК и циркулирующая опухолевая ДНК (цДНК), появились как лицо методов «жидкой биопсии», ориентированных на неинвазивную диагностику рака.Исследования, подтверждающие идею о том, что опухоли выделяют оба типа биомаркеров в кровоток на ранних стадиях прогрессирования рака, означают, что большое внимание уделяется их применению для раннего выявления и скрининга 74–76 . По мере продолжения исследований и совершенствования технологий ЦОК и цДНК, вероятно, также окажутся полезными для стратификации риска, мониторинга заболеваний и индивидуального выбора лечения.

Самой большой проблемой при внедрении методов обнаружения ЦОК является редкость этих биомаркеров: по оценкам, частота ЦОК составляет одну клетку на 10 6 –10 7 лейкоцитов 77 .Таким образом, методы обнаружения ЦОК требуют некоторой формы обогащения образца или этапа выделения, такого как иммуноаффинное нацеливание антител на маркеры клеточной поверхности, методы исключения размера или разделение на основе электрических свойств. Эти этапы пробоподготовки не лишены собственных проблем: эти процессы могут негативно повлиять на жизнеспособность ЦОК, неоднородность, присущая ЦОК, означает, что не все клетки могут быть обнаружены, а отсутствие стандартизированных протоколов привело к значительной вариабельности результатов между методами. операторы и лаборатории 77 .Однако, однажды захваченные, ЦОК могут предоставить множество омик-информации с помощью одноклеточного секвенирования следующего поколения (NGS), анализов миграции, RNA-Seq и иммуноанализов EPISPOT 77–79 . Возможно, наиболее интригующими потенциальными применениями ЦОК являются персонализированные функциональные анализы с использованием ксенотрансплантатов ЦОК пациентов у мышей или культур in vitro 80 . Такой анализ уже использовался для оценки эффективности лекарств у пациентов с раком предстательной железы, при этом результаты анализа хорошо соответствуют статусу резистентности пациента к лекарственным препаратам 81 .

В отличие от ЦОК, цтДНК не требует специальной подготовки образцов для обнаружения и часто может быть обнаружена в образцах, в которых ЦОК отсутствуют 79,82 . ctDNA, вероятно, высвобождается апоптотическими или некротическими клетками в опухоли или при разрушении ЦОК посредством апоптоза, иммунной системы или аноики 77,82,83 . Подобно ЦОК, повышенные уровни цДНК обычно связаны с более поздними стадиями заболевания или рецидивом заболевания после лечения. Два основных типа информации, которые могут быть получены из ctDNA, — это статус мутации и статус метилирования, хотя также может быть возможен ограниченный анализ вариаций числа копий.Мутации ctDNA можно оценить с помощью различных методов, включая аллель-специфическую полимеразную цепную реакцию (ПЦР), цифровую ПЦР и глубокое секвенирование с меченым ампликоном (TAm-Seq) 82 . Статус мутации ctDNA может играть ключевую роль в мониторинге прогрессирования заболевания во время лечения и проверке наличия устойчивых к лекарствам субклонов 74,76 . Статус метилирования обычно оценивают с помощью ПЦР, специфичной для метилирования, и ее можно использовать для надежного отличия ctDNA от бесклеточной ДНК неопухолевого происхождения.Основные проблемы, с которыми сталкивается диагностика цтДНК, включают отсутствие стандартизации (например, сколько мутаций составляет «положительный» результат при использовании для скрининга), потенциально смешанные мутации из-за клональной экспансии доброкачественных клеток и трудности с созданием персонализированных анализов для населения в целом. то есть те, у кого нет установленного анамнеза или риска рака 76 .

Органоиды

Одним из подходов, разрабатываемых в настоящее время для персонализированного лечения рака, являются опухолевые органоиды, полученные от пациентов, которые служат in vitro моделями опухолей и предикторами реакции на лекарства 84 .Традиционные подходы к исследованию и лечению рака включают использование линий раковых клеток in vitro , ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, и трехмерных культуральных моделей. Они ограничены их неспособностью точно соотнести индивидуальную реакцию опухоли на лечение из-за разнообразия и гетерогенности микроокружения опухоли. Органоиды предлагают более точное представление об этой динамической нише, и есть свидетельства того, что геномное и функциональное сходство между опухолевыми органоидами, полученными от пациентов, и их исходными образцами может быть почти идентичным 85–88 .Первоначальный успех культур опухолевых органоидов был достигнут Weeber и его коллегами, которые успешно сообщили о 90% сохранении соматических мутаций и профиля количества копий ДНК между развитыми опухолевыми органоидами и исходными биоптатами пациентов. Это было достигнуто с помощью в общей сложности 1977 генов, связанных с раком, от 14 пациентов с метастатическим колоректальным раком 85 . О других положительных изменениях в использовании этих моделей органоидов сообщили van de Wetering et al. 86 Группа успешно создала биобанк из 20 опухолевых органоидных культур, полученных из колоректальной карциномы (CRC).Каждая культура представляла основной подтип мутации CRC, что было подтверждено анализом секвенирования всего экзома. Это позволило более точно определить ассоциации ген-лекарство для каждого индивидуального подтипа CRC. В другом многообещающем исследовании изучалась лекарственная чувствительность опухолевых органоидов к библиотеке из 63 препаратов в 232 схемах лечения 89 . Опухоли, резецированные у 14 пациентов с рефрактерным распространенным раком, размножали на мышах и лечили. Исследователям удалось определить эффективное лечение для 12 из 13 пациентов в модели ксенотрансплантата.Таким образом, 11 из 12 пациентов получили проспективно управляемое лечение, при этом один пациент умер до начала лечения. Эти данные поддерживают использование персонализированных моделей ксенотрансплантатов для управляемых лечебных платформ. Опухолевые органоиды обеспечивают средства для точного представления ассоциации ген-лекарство на индивидуальной основе с простотой использования модели in vitro . Следовательно, органоиды обладают огромным потенциалом, чтобы сыграть важную роль в разработке методов лечения рака PPM.

Направленные моноклональные антитела для терапии рака

Из множества методов, основанных на молекулярном анализе (например, низкомолекулярные соединения, моноклональные антитела и вакцины), моноклональные антитела оказались очень перспективными для лечения рака благодаря их низкой цитотоксичности, высокой специфичности и масштабируемости 90 –92 . mAb представляют собой Y-образные белки, продуцируемые либо синтетическим путем, либо В-лимфоцитами, обладающие способностью связываться со специфической молекулярной мишенью. mAb являются одним из наиболее быстро развивающихся видов иммунотерапии; существует более 22 одобренных FDA препаратов на основе моноклональных антител для лечения онкологических заболеваний.

В отличие от традиционных методов лечения (например, хирургии, лучевой терапии и/или химиотерапии), методы лечения, основанные на моноклональных антителах, нацелены на специфические молекулярные маркеры, которые экспрессирует конкретная опухоль, и поэтому, вероятно, будут более эффективными. Например, рак молочной железы, положительный по рецептору эпидермального фактора роста 2 (HER2) человека, приводит к большему клиническому эффекту от mAb, нацеленных на HER2 (например, трастузумаб и пертузумаб), чем mAb, которые нацелены на HER2-отрицательные маркеры рака молочной железы (например, эверолимус) 93 .Кроме того, mAb рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) обычно используются для лечения колоректальных опухолей KRAS дикого типа, но почти половина пролеченных пациентов не продемонстрировали каких-либо клинических преимуществ 94 . Интересно, что при некоторых условиях опухоли даже продолжают мутировать и развивают первичную резистентность к молекуле-мишени 95 . В конечном счете, выбор mAb (или комбинации mAb) часто будет определяться типом рака, подтипом рака, а также общей эффективностью и побочными эффектами других клинических и предварительных исследований.

Недавние достижения в области NGST на уровне отдельных клеток предоставили исследователям более точную информацию о новых мишенях для лекарств. Эта работа улучшила mAb, нацеленные на специфические антигены раковых клеток, и привела к более персонализированному подходу 96–99 . Пембролизумаб компании Merck (Кейтруда®) стал первым препаратом, нацеленным на генетическую сигнатуру (биомаркер PD-L1 экспрессируется в 50% случаев немелкоклеточного рака легкого), а не на заболевание 100 . В клиническом исследовании фазы III лечение пациентов пембролизумабом в сочетании с химиотерапевтическим препаратом первой линии привело к увеличению частоты ответа на 36% и снижению побочных эффектов по сравнению с лечением пациентов только химиотерапией 101 .В последнее время моноклональные антитела в сочетании с другими моноклональными антителами или химиотерапией стали основным методом таргетной терапии рака. Помимо рака, терапия mAb также используется для лечения аутоиммунных заболеваний, инфекций и гематологических заболеваний. Текущие прогнозы показывают, что с ростом спроса на PPM глобальный рынок терапии mAb вырастет примерно до 1,5 триллиона долларов к 2021 году, и на него будет приходиться около 20% доли рынка биофармацевтических препаратов 102 .

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Многообещающим достижением в лечении рака является разработка антител, способных блокировать коингибирующие рецепторы иммунных клеток, или «иммунные контрольные точки» — поверхностные рецепторы Т-клеток, которые при активации определенными лигандами снижают активность Т-клеток. цитотоксический иммунный ответ.Опухолевые клетки склонны сверхэкспрессировать лиганды, которые активируют эти ингибирующие рецепторы, тем самым избегая Т-клеточного иммунного ответа и свободно пролиферируя 103 . Хотя было идентифицировано более двух десятков различных костимулирующих рецепторов 104 , два из них — CTLA-4 и запрограммированная гибель клеток 1 (PD-1) — были в центре внимания для лечения блокадой иммунных контрольных точек (ICB) на основе антител, и шесть таких препаратов были одобрены FDA 105 . CTLA-4 был первым идентифицированным негативным регулятором активности Т-клеток 106 ; при активации он подает ингибирующие сигналы, блокируя пролиферацию Т-клеток и секрецию агента созревания Т-клеток IL-2 107 .Ингибитор CTLA-4 ипилимумаб стал первым одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов препаратом ICB в 2011 году после того, как клинические испытания показали его благотворное влияние на показатели выживаемости у пациентов с меланомой стадии III и IV 108 . PD-1 был идентифицирован как коингибирующий рецептор Т-клеток в 1999 г. 109 и, в отличие от CTLA-4, подавляет активность Т-клеток, главным образом, стимулируя истощение Т-клеток 110 . Первый препарат ICB, нацеленный на PD-1, ниволумаб, был одобрен FDA в 2014 году после благоприятных результатов по сравнению с химиотерапией в клиническом исследовании назначения ниволумаба пациентам, у которых меланома прогрессировала после лечения ипилимумабом 111 .С тех пор ниволумаб получил одобрение FDA в качестве терапии первой линии при немелкоклеточном раке легкого 112 , почечно-клеточной карциноме 113 , уротелиальной карциноме 114 , лимфоме Ходжкина 115 и других. Второй ключевой препарат ICB против PD-1, пемброзилумаб, имеет одобрение FDA для аналогичного лечения, а также недавно стал первым противоопухолевым препаратом, получившим «сайт-агностическое» одобрение — он разрешен для использования при всех солидных раковых заболеваниях с дефицитом репарации несоответствия. , независимо от типа ткани, с определенными биомаркерами 116 .Новейшие препараты ICB, одобренные FDA, в том числе атезолизумаб 117 и дурвалумаб 118 , нацелены на PD-L1, лиганд PD-1, тем самым обеспечивая такое же ингибирование активации PD-1 с помощью другого химического подхода. Комбинированные подходы, включающие одновременное использование как CTLA-4, так и PD-1 или ингибиторов PD-L1 119 , или ингибиторов PD-1 с дополнительными костимуляторами Т-клеток 120 , в настоящее время находятся в стадии разработки с многообещающими предварительными результатами.

В контексте PPM для эффективного использования этих методов лечения потребуется диагностика, чтобы определить вероятность того, что опухоль конкретного пациента будет адекватно реагировать на препарат ICB.Проводятся дальнейшие исследования клеточных механизмов иммунной контрольной точки с целью выявления биомаркеров и других диагностических признаков, которые могли бы предсказать ответ пациента на эту иммунотерапию 121 . Потенциальные биомаркеры для терапии на основе анти-PD-1 включают прямую оценку экспрессии PD-L1, плотности инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и количества связанных с мутациями неоантигенов в опухолевых клетках; эффективное лечение, вероятно, потребует использования комбинации этих и неизвестных других маркеров 122 .Было обнаружено, что частота Т-клеток CD4, экспрессирующих маркер индуцируемого костимулятора (ICOS), является надежным фармакодинамическим биомаркером эффективности лечения на основе анти-CTLA-4 123 . Разработка клинических тестов с использованием этих и других потенциальных маркеров позволит разработать персонализированный подход к иммунотерапии для широкого спектра солидных видов рака.

Противораковые вакцины

Противораковые вакцины, которые долгое время считались эффективным средством иммунотерапии рака, предназначены для усиления опухолеспецифического Т-клеточного ответа посредством активной иммунизации 124 .Путем выбора подходящей антигенной мишени, присутствующей на опухолевых клетках, можно индуцировать мощный и опухолеспецифический иммунный ответ. Исследования показали, что опухолевые неоантигены или антигены, кодируемые опухолеспецифическими мутантными генами, играют ключевую роль в терапевтической вакцинации. Недавние усилия по получению данных omics с помощью NGS позволили систематически обнаруживать опухолевые неоантигены, которые возникают в результате соматических мутаций и, следовательно, являются опухолеспецифичными 124 . Эта специфичность допускает наличие различных неоэпитопов опухоли («пептиды, возникающие в результате соматических мутаций и признанные отличными от собственных» 125 ) у разных людей.Идентификация этих потенциальных опухолевых неоантигенов у каждого пациента привела к разработке персонализированных противораковых вакцин 124 . Данные RNA-Seq из тысяч образцов 18 различных солидных опухолей из Атласа генома рака продемонстрировали положительную корреляцию между количеством неоантигенов на тип опухоли и цитолитической активностью Т-клеток, характерной для этих опухолей 124 . Более того, полноэкзомный секвенирующий анализ 629 случаев колоректального рака показал, что высокие неоантигенные нагрузки связаны с улучшением выживаемости пациентов благодаря способности нацеливаться на несколько неоантигенов одновременно 126 .Доклинические эксперименты как на модели меланомы, так и на модели трансплантируемого рака толстой кишки показали, что неоантигенная вакцинация вызывает селективный Т-клеточный ответ и эффективно опосредует противоопухолевую активность. У пациента с холангиокарциномой адоптивный перенос неоантиген-специфических CD4 + Т-клеток опосредовал регрессию опухоли, демонстрируя клинический успех этой терапии 127 . Таким образом, концепция нацеливания на несколько неоантигенов в качестве персонализированной стратегии противораковой вакцины была реализована и в настоящее время исследуется и развивается.

В настоящее время существует только одна противораковая вакцина, одобренная Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, сипулеуцел-Т, которая показана для лечения метастатического рака предстательной железы, который больше не отвечает на гормональную терапию 128,129 . Он основан на использовании дендритных клеток, взятых из крови пациента. В лаборатории дендритные клетки обрабатывают кислой фосфатазой простаты (PAP), антигеном, который содержится в большинстве клеток рака предстательной железы. Презентация антигена усиливается, поэтому, когда дендритные клетки вводят обратно пациенту, их Т-клетки реагируют, убивая опухолевые клетки, экспрессирующие РАР.

CAR Т-клеточная терапия

Генетически модифицированная CAR Т-клеточная терапия также показала большие перспективы в развитии индивидуальной иммунотерапии рака 130 . Аутологичные Т-клетки сконструированы для экспрессии CAR, который специфически нацеливается и убивает злокачественные клетки или может быть направлен на ремоделирование микроокружения опухоли посредством высвобождения растворимых факторов 130 . Благодаря недавним достижениям в области NGST лечение, направленное на опухолевые ниши с высокой степенью специфичности, может быть адаптировано с учетом гетерогенности и сложности микроокружения опухоли.Сбор больших наборов данных, описывающих различные фенотипы/генотипы опухолей, дает возможность точного, индивидуального дизайна и оптимизации терапии на основе CAR Т-клеток 131 . Текущие достижения в области редактирования генома, включая CRISPR и перенос генов, улучшили разработку CAR Т-клеточной терапии за счет повышения их опухолеспецифичности 130 .

Терапия CAR T-клетками является примером персонализированного подхода к терапии рака, поскольку она напрямую стимулирует клетки пациента к более эффективной борьбе с собственным раком.До сих пор это было наиболее успешным у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными злокачественными новообразованиями, резистентными к лечению, особенно при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ), который остается неизлечимым с помощью обычных методов лечения 132 . Результаты первоначальных испытаний с использованием CAR-модифицированных Т-клеток для лечения 14 пациентов с ХЛЛ показали 8 из 14 (57%) успешных ответов с 4 полными ремиссиями и 4 частичными ремиссиями без рецидивов. Другие успешные данные доклинических и клинических испытаний привели к двум первым одобренным FDA генно-инженерным клеточным методам лечения.Оба являются продуктами CAR Т-клеток, Kymriah и Yescarta, которые лечат пациентов с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и невосприимчивой В-клеточной лимфомой соответственно. Безопасность и эффективность Кимрии были продемонстрированы у 63 детей и молодых взрослых пациентов с ОЛЛ, при этом общая частота ремиссии в течение трех месяцев составила 83% 133 . К сожалению, как и в случае со многими биологическими препаратами и генными терапевтическими препаратами, производство Кимрии отличается разнообразием, что ограничивает его доступность на рынке 134 .Тем не менее, благодаря постоянному развитию этих технологий клеточной терапии, возможность адаптировать лечение каждого отдельного пациента к его конкретному раку является достижимой целью в ближайшем будущем.

Companion Diagnostics

CDx — это медицинские устройства, которые помогают врачам назначать наиболее эффективные персонализированные методы лечения своим пациентам 18 . Соответствующая генетическая информация для характеристики рака содержится в определенных участках ДНК (т. е. в онкогенах). Чтобы избежать секвенирования всего генома и получения посторонней информации, некоторые CDx основаны на этих конкретных онкогенах и могут использоваться для определения того, будет ли человек реагировать на определенное лечение.Каждый CDx связан с конкретным терапевтическим лекарственным средством, которое, в свою очередь, связано с определенной генетической аномалией, при которой он наиболее эффективен 18 .

Получение информации о молекулярном составе рака у каждого пациента исключает злоупотребление неэффективными и потенциально опасными лекарствами. Исследования рака и гетерогенности опухолей привели к открытию различных генетических мутаций, которые, как известно, вызывают прогрессирование рака, например, мутации HER2 в случае некоторых видов рака молочной железы 135–137 .Это открытие привело к разработке терапевтических средств, нацеленных на эти точные мутации, таких как трастузумаб (герцептин), который является первым одобренным прецизионным терапевтическим средством для борьбы с раком молочной железы, вызванным гиперэкспрессией гена HER2 136,138,139 .

В категории продуктов CDx существует множество методов диагностики, каждый из которых выполняет определенную функцию. К ним относятся иммуногистохимия (IHC), флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и RT-qPCR () 140 .представляет собой текущий обзор с веб-сайта FDA.gov существующих одобренных FDA устройств CDx, используемых в онкологии. Многие компании разработали различные устройства CDx специально для трастузумаба, так как этот препарат был одобрен FDA с 1998 года 136 .

Таблица 5

CDx, одобренный FDA для лечения рака, по компаниям. FDA отвечает за оценку безопасности и эффективности всех медицинских устройств, фармацевтических продуктов и биологических продуктов, продаваемых в Соединенных Штатах (см. Ресурсы).В этой таблице перечислены CDx, одобренные FDA для лечения рака. Каждый из этих продуктов используется для обнаружения определенного признака омики, связанного с определенным фенотипом рака. Положительные результаты этих диагностических инструментов помогают указать на потенциальную эффективность лечения PPM.

7 P 9 0446 Обнаруживает варианты одиночных нуклеотидов и делеции в 23 генах из ДНК и слияния в ROS1 из РНК, выделенных из образцов опухолевой ткани пациентов 7 7 9044 6 Оценка уровней экспрессии белка PD-L1 в фиксированных образцах тканей пациента (окрашенных набором для детекции OptiView DAB IHC и набором для амплификации OptiView на приборе VENTANA BenchMark ULTRA)
Устройство Производитель CDX Название Наркотики Тип Embemage Устройство / тест
Visust Molecular Visuce Alk Break Apart Krizotinib Кризотиниб Рыба NSCLC Обнаружение перестановок в ген ALK в фиксированной ткани NSCLC от пациентов с NSCLC
Pathsysion Trastuzumab Рыба Рак молочной железы Ген NEU в фиксированных образцах ткани рака молочной железы.Помощь в прогнозировании безрецидивной и общей выживаемости у пациентов со стадией II, раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, получавших адъювантную химиотерапию циклофосфамидом, доксорубицином и 5-фторурацилом (CAF)
Abbott Molecular Abbott Real Time IDh3 Enasidenib ПЦР AML AML Обнаружение одного нуклеотида варианты кодирования девять IDH3 Мутация в образцах, извлеченных из крови пациента или костный мозг
ABBOTT Molecular ABBOTT Molecular Venetoclax Fish CLL Обнаружение удаления Цель зонда LSI TP53 от образцов периферической крови от пациента с B-Cell CLL Arup Labs PDGFRB рыба Imatinib Mesilate Fish MDS / MPD MDS / MPD Качественное обнаружение PDGFRB Резервирование гена из свежей кости образцы костного мозга пациентов с МДС/МПЛ
AR UP Labs Комплект D816V Обнаружение мутации Imatinib Mesilate PCR ASM ASM Качественно определяет уровень мутации набора гена D816V через свежие образцы костного мозга пациентов с ASM
/ Neu Kit Trastuzumab IHC IHC IHC Полуквинантитивно определить сверхпроексту IR-2 / Neu фиксированной нормальной и неопластической молочной железы.
BiOMÉRIEUX THEXID BRAF и DABRAFENIB ПЦР Меланома Обнаружение мутаций BRAF V600E или BRAF V600K в образцах ДНК, выделенных из фиксированной ткани меланомы.Пациенты, которые несут мутации V600e, имеют право на Dabrafenib, и те, кто несут мутации V600K, имеют право на TrameTinib
DAKO DANCHECT Trastuzumab, Pertuzumab, и Ado-Trastuzumab Emtansine IHC Грудиный и желудочный рак Определить избыточную экспрессию Her2 белка в фиксированной раке молочной железы, метастатической желудка, или гастроэзеофагеального соединения аденокарцинома ткани
DAKO DANMARK HER2 FILLEDX KIT Trastuzumab, Pertuzumab, и Ado-Trastuzumab Emtansine Рыба Грудиный и желудочный рак количественно определить Ее2 Гена сверхэкспрессии в фиксированной груди, метастатической желудочной желудочной или гастроэзофагеальной соединении ткани аденокарцинома
DAKO DANMARK HER2 CISH Pharmdx Trastuzumab Рыба Рак молочной железы количественно определить 2 генный статус фиксированных образцов ткани рака молочной железы
Dako North America DAKO EGFR PharmDx Kit Эрбитукс и вектибикс IHC Колоректальный рак из нормальных и неопластических образцов экспрессии Пациент
Dako North America Dako C-Kit Pharmdx IMATINIB Mesilate IHC Gist Gist Качественная мера для идентификации C-Kit Белок / CD 117 Экспрерация антигена в фиксированной нормальной и неопластической ткани
Dako North America PD-L1 IHC 22C3 Pembrolizumab IHC NSCLC NSCLC Использование системы визуализации Ancision Flex для обнаружения белка PD-L1 в фиксированном, NSCLC образцы
Foundation CDX a Многочисленные ПКР Многочисленные Выявляет: замены, инсерции, делеции и изменения количества копий в 324 генах, отдельные генные перестройки, геномные признаки, такие как микросателлитная нестабильность и мутационная нагрузка опухоли, из биопсий тканей пациентов
Foundation Medicine FoundationFocus CDx4BRCA Assay Рукапариб ПЦР Рак яичников Обнаружение изменений BRCA1 и BRCA2 (BRCA1/2) в фиксированных образцах ткани яичника на основе NGS
Illumina Inc. Praxis расширенная панель РАН Panitumumab ПЦР колоректальный рак Обнаруживает 56 мутации в генах RAS из ДНК, выделенной из образцов тканей пациента
Invivoscribe LeukoStrat CDX FLT3 Мутация Анализ Midostaurin ПЦР AML Обнаружение внутренних тандемных мутаций и мутации доменов тирозинки D835 и I836 в FLT3 Гена от мононуклеарной клетки ДНК AML пациентов
Leica BioSystems Leica Oracle Her2 IHC Trastuzumab IHC Рак молочной железы Полуколичественный анализ для определения уровней белка HER2 в фиксированных тканях рака молочной железы с использованием прибора для окрашивания предметных стекол bond-max
Life Technologies Целевой тест Oncomine Dx Дабрафениб, траметиниб, кризотиниб и гефитиниб
НМРЛ количественно определить Ее2 Гена сверхэкспрессии из фиксированных тканей карцинома молочной железы с использованием CHISH и Brightfield Microscopy Molecularmd Corporation Molecularmd MRDX BCR-ABLET Nilotinib PCR CML Обнаружение транскриптов BCR-ABL1 и ABL1 эндогенная контрольная мРНК в образцах крови пациентов, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназы
Myriad Genetic Labs BRACAnalysis CDx Олапариб ПЦР Обнаружение и классификация белковых участков рака яичников 7 интрон / Exon границ генов BRCA1 / 2 с использованием цельных образцов крови у пациентов
Qiagen Manchester Thiagren Manchester KIACHREEN EGFR RGQ PCR AFATINIB PCR NSCLC Обнаружение экзона 19 удалений и экзона 21 (L858R) Мутации гена EGFR из фиксированного, ткани NSCLC Qiagen Manchester Thiagreen KARCHESTER CETUXIMAB и Panitumumbab PCR Colorectal Raccer Обнаружение семи соматичных мутаций в кодонах 12 и 13 гена Крас в фиксированной ткани колоректального рака.Лечение Erbitux и Vectibix выпускается при отсутствии мутации теста
Qiagen Manchester Thiagen Manchester Thiagreen EGFR RGQ PCR GEFITINIB PCR NSCLC Обнаружение экзона 19 удалений и экзон 21 (L858R) Мутации Гена EGFR из фиксированной ткани NSCLC
Roche молекулярные системы The Cobas ketuxiMab и Panitumumbab ПЦР Корнектальный рак Обнаружение семи соматических мутаций в кодонах 12 и 13 в фиксированной ткани колоректального рака.Лечение Erbitux и Vectibix выпускается на отсутствие мутации теста на результат
молекулярные системы Roche Мутация мутации Cobas EGFR ERLOTINIB PCR NSCLC Обнаружение удаления экзона 19 и замещения мутаций экзона 21 (L858R ) гена EGFR в ДНК фиксированной ткани НМРЛ
Roche Molecular Systems COBAS EGFR Mutation Test v2 Эрлотиниб ПЦР НМРЛ Качественное определение мутаций NSCLC у пациентов с EGFR.Тест можно запускать с помощью фиксированных образцов ткани NSCLC или циркулирующие свободные опухоли ДНК молекулярные системы 9 Cobas EGFR Mutsation Test V2 OSIMERTINIB PCR NSCLC Обнаружение мутации T790M Gene в ДНК фиксированного NSCLC Ткани или CTDNA от NSCLC пациентов
Roche молекулярные системы COBAS 4800 BRAF V600 Mutation PCRURAFENIB PCR Melanoma Качественное обнаружение мутации BRAF V600E в ДНК, извлеченном из фиксированной меланомы ткани от пациента
Ventana Медицинские системы Ventana Alk (D5F5) CDX ASSAY CRIZOTINIB IHC NSCLC NSCLC Предназначен для обнаружения ALK в фиксированной ткани NSCLC, окрашенные с помощью теста XT Instrument Infere HER-2/NEU Трастузумаб РЫБЫ Рак молочной железы Определяет качественное присутствие HER2 / Neu Гена Усиление из фиксированного, Образцы ткани молочной железы
INTANA Медицинские системы Информация HER2 DUAL ISH ДНК зонда Cocktail Trastuzumab Рыба Рыба Определение статуса гена HER2 путем подсчета отношения гена HER2 к хромосоме 17 с использованием фиксированной ткани рака молочной железы пациента
Ventana Medical Systems PATHWAY ANTI-HER-2/NEU (4B5) Моноклональное первичное антитело кролика Трастузумаб IHC Рак молочной железы Полуколичественное определение антигена c-erbB-2 (HER2) в фиксированных образцах ткани рака молочной железы с использованием устройства для автоматического окрашивания слайдов Ventana IHC
Ventana Medical Systems

67
7 7 7 7 Атезолизумаб IHC Уротелиальная карцинома и НМРЛ

Интересно отметить, что не все CDx играют роль выявления пациентов, которым будет полезна данная терапия, как в случае одобренного FDA CDx QIAGEN Therascreen 141 .Данная диагностика типа RT-qPCR используется для исключения пациентов из группы, получающей препараты Вектибикс и Эрбитукс по поводу метастатического колоректального рака. Набор Therascreen PCR предназначен для обнаружения семи различных мутаций в гене KRAS. Когда пациенты страдают от сильно мутировавшей формы колоректального рака, они больше не получают пользы от приема Вектибикса или Эрбитукса. Поэтому врач не будет назначать их этим пациентам, предотвращая использование ненужных и неэффективных лекарств, которые сопровождаются негативными побочными эффектами.

Регламенты для PPM

По мере развития технологий и разработки новых тестов и методов лечения, предназначенных для конкретных групп пациентов, регулирующие органы должны разработать новые подходы для обеспечения безопасности, эффективности и защищенности этих продуктов, допуская при этом инновации 142 143 . Нормативная среда быстро менялась, отчасти из-за принятия в 2015 году инициативы Precision Medicine Initiative, которая потребовала от FDA разработки новой платформы для оценки новых средств диагностики и лечения PPM 19 , а также Закона 21-го века (Cures Act ) в 2016 году, что ускорило разработку медицинских продуктов за счет учета точки зрения пациентов, а также модернизировало дизайн клинических испытаний 144 .В результате эволюция нормативной парадигмы привела к увеличению количества продуктов и услуг PPM, одобренных FDA. В 2005 г. только 5% разрешений на новые лекарства были PPM, однако в 2017 г. более 30% разрешений на новые лекарства (16 новых методов лечения) были PPM 9 145 146 . В разработке правил, которые позволили PPM выйти на рынок, участвовало несколько различных агентств, руководящих документов и подходов ().

Нормативная среда для продуктов и услуг PPM.Посмотрите на структуру агентств, отвечающих за регулирование продуктов PPM. FDA отвечает за оценку безопасности и эффективности всех медицинских устройств, фармацевтических продуктов и биологических продуктов, продаваемых в Соединенных Штатах. Большинство тестов CDx и продуктов для лечения подпадают под юрисдикцию FDA. CMS осуществляет надзор за всеми клиническими лабораториями в Соединенных Штатах, удостоверяя, что они соответствуют стандартам качества и квалификации для сбора и интерпретации клинических данных. Как правило, CMS отвечает за утверждение диагностических тестов, разработанных в лаборатории.

Регуляторные органы, контролирующие продукты и услуги PPM

FDA и Центр услуг Medicare и Medicaid (CMS), оба находятся в ведении Министерства здравоохранения и социальных служб (HHS), являются двумя агентствами, которые несут основную ответственность за надзор за PPM услуги и продукты, используемые в клиниках, лабораториях и больницах по всей стране 147 .

Все медицинские устройства, фармацевтические продукты и биологические продукты, продаваемые в США, перед поступлением на рынок оцениваются FDA на безопасность и эффективность с использованием подхода, основанного на оценке риска 142 .Различные центры FDA регулируют различные типы изделий медицинского назначения 147 , как показано на рис. Эти центры участвуют в утверждении и надзоре за всеми продуктами, которые попадают в их определяющие категории, и, следовательно, также контролируют соответствующие продукты PPM.

Правила, не подпадающие под юрисдикцию FDA, принадлежат CMS, сторонним организациям, одобренным CMS, и государственным программам, которые контролируют правила, относящиеся ко всем клиническим лабораториям в США, в соответствии с Поправками об улучшении клинических лабораторий (CLIA) 148 .CMS подтверждает, что лаборатории соответствуют и поддерживают определенные стандарты, прежде чем проводить тесты и интерпретировать результаты на образцах человека. Требования CLIA обычно включают квалификацию лабораторного персонала, системы качества для лабораторных испытаний, надзор за запросами на испытания и отчетами, а также проверку квалификации 147 .

Типы PPM и связанные с ними правила

Множество продуктов, инноваций и испытаний подпадают под действие PPM, поэтому регулирующие органы должны учитывать соответствующие требования, подходящие для каждого типа.В этом обзоре обсуждение будет ограничено CDx, диагностическими тестами на основе NGS и лабораторными тестами (LDT).

Правила CDx.

Согласно определению FDA, CDx — это «медицинское устройство, часто устройство in vitro , которое предоставляет информацию, необходимую для безопасного и эффективного использования соответствующего лекарственного средства или биологического продукта» 149 . CDx помогает поставщикам медицинских услуг определить, перевешивают ли преимущества продукта его риски для пациентов.

Поскольку CDx признаны FDA в качестве медицинских устройств, они проходят предварительную проверку. FDA рекомендует, чтобы терапевтический продукт и сопровождающий его диагностический тест разрабатывались и подавались на утверждение одновременно; в противном случае существует риск задержки вывода продукта на рынок и ограничения доступа к нему пациентов. Например, Герцептин и ГерцепТест, первый терапевтический продукт и комбинация CDx, одобренная FDA, были одобрены с разницей в 6 месяцев.Хотя этот временной промежуток был относительно коротким, он был признан потенциальным будущим риском для продуктов, если они не будут разработаны вместе 9 . В результате FDA с тех пор выпустило два руководящих документа: окончательное руководство в 2014 году под названием In Vitro Companion Diagnostic Devices Guidance , которое помогло прояснить метод проведения одновременных обзоров терапевтического продукта и связанных с ним CDx; и проект руководства 2016 года под названием «Принципы совместной разработки вспомогательного диагностического устройства in vitro с терапевтическим продуктом », в котором объясняется, как терапевтические и диагностические партнеры должны взаимодействовать с FDA при совместной разработке комбинированных продуктов.Кроме того, FDA признало, что рутинное тестирование биомаркеров перед назначением определенных лекарств представляет собой класс CDx, который будет продолжать расти. Поэтому FDA приступило к составлению таблицы геномных биомаркеров, которые они считают действительными при клиническом использовании одобренных препаратов 150 .

Диагностика in vitro — правила секвенирования нового поколения и лабораторных тестов.

FDA определяет диагностику in vitro (IVD) как «тест для выявления пациентов, которым может помочь конкретное лечение или терапия» 151 .IVD могут продаваться одним из двух способов: как комплекты IVD или как LDT, что создает еще один набор проблем для регулирующих органов. Основное различие между наборами IVD и LDT заключается в том, что наборы IVD разрабатываются производителем обычных устройств и коммерчески доступны для поставщиков медицинских услуг, в то время как LDT разрабатываются, производятся и используются одной лабораторией 147 . Как следствие этого различия, регулирующая юрисдикция наборов для диагностики in vitro и LDT, как правило, подпадает под два отдельных агентства, FDA и CMS, соответственно.Кроме того, если одобренный FDA набор IVD модифицируется клинической лабораторией, он будет классифицирован как LDT (подпадающий под юрисдикцию CMS) и не будет требовать прохождения предпродажной проверки; однако, если один и тот же набор IVD модифицируется производителем устройства, он будет подвергнут процессу предпродажной проверки (юрисдикция FDA) 152 . Эта дихотомия создала еще большую путаницу в отношении надлежащего пути регулирования новых продуктов PPM. Подходы, принятые FDA для обеспечения безопасности и надежности IVD, описаны ниже.

Одним из типов IVD являются тесты на основе NGS, которые используются для поиска генетических вариантов, которые помогают диагностировать, лечить и лучше понимать болезни человека 151 . Возможности тщательного секвенирования NGST представляют собой проблему для современных подходов к регулированию, которые были разработаны для традиционной диагностики, выявляющей отдельное заболевание или состояние. Напротив, один тест NGS может дать эквивалентный объем информации, который предоставляют миллионы традиционных тестов 143 .Следовательно, разработка тестов NGS и регулирование IVD на основе NGS потребует более гибкого надзора, которого FDA добивается, используя согласованные стандарты, данные из краудсорсинга и подходы к вычислительным технологиям с открытым исходным кодом 143 . По данным FDA, «эта стратегия позволит внедрять инновации в тестирование и исследования и ускорит доступ к точным и надежным генетическим тестам» 151 .

Стремясь упорядочить регулирующий надзор за тестами на основе NGS путем использования краудсорсинговых данных и согласованных стандартов, FDA выпустило два окончательных руководящих документа в 2018 г.: Использование общедоступных баз данных генетических вариантов человека для поддержки клинической достоверности генетических и Геномная диагностика in vitro , в которой описывается процесс разработки и использования общедоступных баз данных генома, признанных FDA, для подтверждения клинической достоверности теста, и Рекомендации по проектированию, разработке и аналитической валидации секвенирования следующего поколения (NGS) — Основанная на диагностике in vitro (IVD), предназначенная для помощи в диагностике предполагаемых заболеваний зародышевой линии , в которой содержатся рекомендации по проектированию, разработке и валидации тестов на основе NGS 143 .Кроме того, он поощряет разработку стандартов, связанных с NGS, силами сообщества и организациями, разрабатывающими стандарты. Кроме того, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США разработало платформу биоинформатики под названием PrecisionFDA . Это облачное сообщество с открытым исходным кодом, которое позволяет отдельным лицам и организациям в области геномики по всему миру обмениваться данными и инструментами для тестирования, пилотирования и проверки подходов к биоинформатике 143,153 . Эта платформа еще больше расширяет широкое сотрудничество, необходимое для технологической разработки тестов на основе NGS, и демонстрирует поддержку FDA этой концепции, поскольку они работают над созданием подходящих правил.

LDT, которые представляют собой диагностические тесты, разработанные, изготовленные и используемые в одной лаборатории, также подпадают под широкую категорию IVD 147,154 . Поскольку эти тесты предназначены для «внутреннего использования» и не распространяются в коммерческих целях, надзор за ними, как правило, подпадает под юрисдикцию CMS, которая подчиняет их правилам CLIA. Хотя FDA заявило о своих полномочиях по регулированию LDT, оно, как правило, предпочитало не применять эти полномочия активно в соответствии с политикой «исполнительного усмотрения» 147 .Эта политика исторически применялась к простым LDT, таким как внутренние анализы витамина D или натрия; однако с тех пор LDT стали более сложными и, следовательно, представляют более высокий риск для пациента — риск, аналогичный риску, связанному с другими IVD, регулируемыми FDA 154 . Это изменение в характере LDT, особенно в отношении PPM, привело к тому, что FDA время от времени проявляло свою власть. Эта путаница и нынешнее отсутствие нормативного пути для LDT сделали неясным, в каких конкретных случаях требования FDA также применяются в дополнение к требованиям CMS.Например, в 2005 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило предпродажное одобрение анализа рецидива рака молочной железы MammaPrint (Agendia BV). Отсутствие данных, свидетельствующих о клинической пользе для пациентов, было серьезной проблемой для контролирующих должностных лиц FDA. Несколько лет спустя, в 2008 году, MammaPrint наконец получил одобрение FDA, когда маркеры доказали клиническую пользу для пациентов с раком молочной железы. Анализ MammaPrint был реклассифицирован как in vitro диагностический многофакторный индексный анализ (IVDMIA), который является разновидностью LDT 147 .Как видно из этого примера, FDA осуществляло регулирующие полномочия в отношении LDT в разной степени при различных обстоятельствах. Это, в сочетании с несколькими другими факторами (например, надзор FDA по сравнению с CMS, классификация IVD как медицинских устройств по сравнению с LDT и применение различных руководств/стандартов), привело к путанице и неопределенности на рынке, что помешало развитию биотехнологии. и инвестиции фармацевтической промышленности в области PPM.

В связи с растущей озабоченностью FDA по поводу быстрого распространения и предполагаемого использования определенных LDT в качестве CDx для продуктов и услуг PPM, в 2014 году агентство выпустило два проекта руководящих документов под названием Framework for Regulatory Nasight of Laborated Developed Tests (LDTs) и Уведомление FDA и отчетность о медицинских устройствах для лабораторно-разработанных тестов (LDT) .Целью этих документов было внести ясность в отношении степени надзора FDA за LDT. Однако после взаимодействия с многочисленными заинтересованными сторонами и пересмотра более 300 наборов комментариев и альтернативных предложений агентство недавно объявило, что оно еще не будет выпускать окончательные руководящие документы по этой теме 154 . Это решение было принято, чтобы обеспечить дальнейшее общественное обсуждение и, надеюсь, достижение консенсуса в отношении надлежащего подхода к регулированию. Вместо этого в 2017 году FDA опубликовало дискуссионный документ, в котором обобщаются полученные отзывы и альтернативные предложения по дальнейшему продвижению общественного обсуждения надзора за LDT 152 .

Будущая нормативно-правовая среда для PPM

Несмотря на существующие регуляторные проблемы, процессы, изложенные в нескольких руководящих документах (), отражают готовность FDA адаптироваться к меняющейся среде медицины 9 , а также учитывать отзывы ученых, клиницистов , и пациенты. В ответ на увеличение количества продуктов и услуг PPM, растущий спрос на ясность регулирования и принятие Инициативы точной медицины и Закона о лечении, FDA начало работу над платформой PPM более десяти лет назад.Его цель — предоставить быстро развивающуюся стратегию для утверждения новых диагностических средств и лекарств PPM, сохраняя при этом высокие стандарты безопасности и эффективности. Тем не менее, нормативно-правовая база в области PPM все еще формируется — и все еще остается запутанной — из-за сложного характера многих продуктов и услуг PPM, которые находятся под надзором нескольких регулирующих центров. Более того, обширные наборы данных, генерируемые некоторыми продуктами PPM, особенно тестами на основе NGS, создают большие проблемы для регулирующих органов, поскольку необходимо также учитывать вопросы конфиденциальности.По мере того, как PPM становится все более важной частью современной медицины, уместно постоянное обсуждение нормативных документов и постоянная адаптация и обновление нормативных документов. Основываясь на недавних изменениях в том, как FDA будет изменять правила, регулирующие генную терапию, чтобы упростить проверку, агентство признает необходимость этих адаптаций 155 . Усилия, направленные на решение сложных нормативных решений в отношении PPM, могут начать охватывать другие спорные темы, связанные с этой областью, особенно в отношении экономики и этики.

Таблица 6

Политические и руководящие документы FDA по PPM. Краткое изложение руководящих документов, разработанных FDA в отношении регулирования и надзора за PPM. Регуляторные процессы для продуктов PPM, которые часто охватывают несколько категорий FDA, сложны, но FDA было готово адаптироваться к постоянному развитию методов лечения PPM, о чем свидетельствует публикация этих стандартов.

Геномная диагностика In Vitro 904 47 7
год Руководящий документ Статус Материалы
2005 фармакогеномика данных Заключительный руководство
2007 фармакогеномика Тесты и генетические тесты для наследуемых маркеров Окончательное руководство
2007
2007
in vitro in vitro диагностический многомерный индекс анализ проект руководства
2008 E15 Определения геномных биомаркеров, фармакогеномии, фармакогенетика, геномные данные и кодирование образцов Окончательное руководство
2011 E16 Руководство по биомаркерам, связанным с разработкой лекарств или биотехнологических продуктов: контекст, структура и формат квалификационных требований Окончательное руководство
2012 7 90 Чтобы поддержать одобрение наркотиков человека и биологических продуктов проект руководства
2013
2013
Клиническая фармакогеномия: Премаркут Оценка в ранзоподъемных клинических исследованиях и рекомендациях для маркировки Окончательное руководство
2013 Клиническая фармакогеномия: Премаркут Оценка в начале фазы клинических исследований и рекомендаций для маркировки окончательное руководство
2014 2014 квалификационный процесс для инструментов развития наркотиков Окончательное руководство
2014 in vitro Компаньон Диагностические устройства Окончательное руководство
2014 2014 Рамки для регуляторного надзора в области лаборатории Разработанные тесты (ЛДТС) проект руководства
2014 2014 Уведомление о FDA и медицинское оборудование для лаборатории Разработанные тесты (LDTS) Руководство
2016 2016 2016 Общедоступные базы данных генетических вариантов человека для поддержки клинической валидности для секвенирования следующего поколения (NGS) на основе In Vitro Диагностика Проект руководства
2016 Принципы совместной разработки In Vitro диагностического продукта с сопутствующим терапевтическим устройством Проект руководства
2017
2017
Окончательное руководство
2018 Рекомендации по планированию, разработке и аналитической валидации секвенирования нового поколения (NGS) — на основе In Vitro Диагностика (IVD), предназначенная для помощи в диагностике предполагаемых заболеваний зародышевой линии Finals
7 руководство

Стандарты — Качество воздуха — Окружающая среда

Воздействие загрязнителей воздуха в окружающем воздухе может отрицательно сказаться на людях.В ответ на это Европейский Союз разработал обширный свод законов, устанавливающих санитарные стандарты и цели для ряда загрязняющих веществ, присутствующих в воздухе. Эти стандарты и цели приведены в таблице ниже. Они применяются в разные периоды времени, поскольку наблюдаемое воздействие на здоровье, связанное с различными загрязнителями, проявляется в разное время воздействия.

Загрязнитель

Концентрация

Период усреднения

Юридическая природа

Допустимые превышения каждый год

Мелкие частицы (PM2.5)

25 мкг/м 3

20 мкг/м 3

1 год

1 год

Целевое значение, которое должно быть достигнуто с 1.1.2010
Предельное значение, которое должно быть соблюдено на 01.01.2015


Предельное значение ступени 2, которое должно быть соблюдено на 01.01.2020***

н/д

н/д

Диоксид серы (SO2)

350 мкг/м3

1 час

Предельное значение, которое должно соблюдаться с 1.1.2005

24

125 мкг/м3

24 часа

Предельное значение, которое должно соблюдаться с 1.1.2005

3

Двуокись азота (NO2)

200 мкг/м3

1 час

Предельное значение, которое должно соблюдаться с 1.1.2010

18

40 мкг/м3

1 год

Предельное значение, которое должно соблюдаться с 1.1.2010*

н/д

PM10

50 мкг/м3

24 часа

Предельное значение, которое должно соблюдаться с 1.1.2005 **

35

40 мкг/м3

1 год

Предельное значение, которое должно соблюдаться с 1.1.2005 **

н/д

Свинец (Pb)

0.5 мкг/м3

1 год

Предельное значение, которое должно соблюдаться с 1 января 2005 г. (или 1 января 2010 г. в непосредственной близости от определенных, заявленных промышленных источников; и предельное значение 1,0 мкг/м3 применяется с 1.с 1.2005 по 31.12.2009)

н/д

Оксид углерода (СО)

10 мг/м3

Максимальное ежедневное среднее значение за 8 часов

Предельное значение, которое должно соблюдаться с 1.1.2005

н/д

Бензол

5 мкг/м3

1 год

Предельное значение, которое должно соблюдаться с 1.1.2010**

н/д

Озон

120 мкг/м3

Максимальное ежедневное среднее значение за 8 часов

Целевое значение, которое должно быть достигнуто с 1.1.2010

25 дней в среднем за 3 года

Мышьяк (As)

6 нг/м3

1 год

Целевое значение, которое должно быть достигнуто по состоянию на 31 год.12.2012

н/д

Кадмий (Cd)

5 нг/м3

1 год

Целевое значение, которое должно быть достигнуто по состоянию на 31 год.12.2012

н/д

Никель (Ni)

20 нг/м3

1 год

Целевое значение, которое должно быть достигнуто по состоянию на 31 год.12.2012

н/д

Полициклические ароматические углеводороды

1 нг/м3
(выражено как концентрация бензо(а)пирена)

1 год

Целевое значение, которое должно быть достигнуто по состоянию на 31 год.12.2012

н/д

*В соответствии с Директивой 2008/50/ЕС государство-член может подать заявку на продление до пяти лет (т.е. максимум до 2015 года) в определенной зоне. Запрос подлежит оценке Комиссией.В таких случаях в течение периода продления предельное значение применяется на уровне предельного значения + максимальный предел допуска (  48 мкг/м3 для годового предельного значения NO2).

**В соответствии с Директивой 2008/50/ЕС государство-член могло подать заявку на продление до трех лет после даты вступления в силу новой Директивы (т. е. до мая 2011 г.) в определенной зоне. Запрос был рассмотрен Комиссией. В таких случаях в течение периода продления предельное значение применяется на уровне предельного значения + максимальный предел допуска (35 дней при 75 мкг/м3 для суточного предельного значения РМ10, 48 мкг/м3 для годового предельного значения РМ10).

***Стадия 2: ориентировочное предельное значение согласно Директиве 2008/50/ЕС.

В соответствии с законодательством ЕС предельное значение имеет юридическую силу с даты его вступления в силу с учетом любых превышений, разрешенных законодательством. Для целевого значения обязательство состоит в том, чтобы принять все необходимые меры, не влекущие за собой несоразмерных затрат, для обеспечения его достижения, и поэтому оно является менее строгим, чем предельное значение.

Директива

2008/50/EC ввела дополнительные PM2.5 целей, направленных на воздействие  населения на мелкодисперсные частицы. Эти цели устанавливаются на национальном уровне и основаны на показателе среднего воздействия (AEI). Он определяется как текущая среднегодовая концентрация PM2,5 за 3 года, усредненная по выбранным станциям мониторинга в агломерациях и крупных городских районах, установленная в фоновых городских районах для наилучшей оценки воздействия PM2,5 на население в целом.

Название

Метрическая система

Период усреднения

Юридическая природа

Допустимые превышения каждый год

ПМ2.5
Обязательство по концентрации воздействия

20 мкг/м3
(АЕИ)

На основе среднего показателя за 3 года

Имеет обязательную юридическую силу в 2015 г. (2013, 2014, 2015 гг.)

н/д

ПМ2.5
Целевое значение уменьшения экспозиции

Уменьшение в процентах*
+ все меры для достижения 18 мкг/м3
(АЕИ)

На основе среднего показателя за 3 года

Уменьшение, которое должно быть достигнуто по возможности в 2020 г., определяется на основе значения показателя воздействия в 2010 г.

н/д

* В зависимости от значения AEI в 2010 году в Директиве устанавливается процентное снижение (0,10,15 или 20%).Если AEI в 2010 г. оценивается как более 22 мкг/м3, необходимо принять все соответствующие меры для достижения 18 мкг/м3 к 2020 г.

Концентрации парниковых газов в атмосфере — Европейское агентство по окружающей среде

Определение индикатора

Этот индикатор показывает наблюдаемые тенденции концентрации парниковых газов. Парниковые газы различаются по тому, как они влияют на климатическую систему. Для суммирования воздействия отдельных парниковых газов и других воздействующих факторов в атмосфере была определена так называемая «эквивалентная концентрация парниковых газов».Это концентрация CO 2 , которая вызовет такое же радиационное воздействие, как и смесь CO 2 и других воздействующих агентов (парниковых газов и аэрозолей). Воздействие выражается здесь в эквивалентных концентрациях CO 2-, а не в ваттах на квадратный метр (Вт/м 2 ), потому что они более понятны широкой публике. Для получения более подробной оценки радиационного воздействия, выраженного в Вт/м 2 , читателю следует обратиться к IPCC (2013).

Здесь представлены глобальные среднегодовые концентрации. Хотя парниковые газы в основном выбрасываются в северном полушарии, использование глобальных средних значений считается оправданным, поскольку время жизни большинства парниковых газов в атмосфере велико по сравнению с временными масштабами глобального атмосферного перемешивания. Это приводит к довольно однородной смеси по всему земному шару. Исключение составляют озон и аэрозоли. Однако, как описано ранее, эти газы менее актуальны в долгосрочной перспективе.

шт.

Атмосферная концентрация измеряется в частях на миллион эквивалентов CO 2 (ppm CO 2 e).


Контекст политики и цели

Описание контекста

Общая цель Рамочной конвенции Организации Объединенных Наций об изменении климата (РКИК ООН) состоит в том, чтобы «стабилизировать концентрацию парниковых газов в атмосфере на уровне, который предотвратил бы опасное антропогенное воздействие на климатическую систему» ​​(РКИК ООН, 1993).Как на глобальном уровне (UNFCCC, 2009 г.), так и на уровне ЕС (выводы Совета по окружающей среде, октябрь 2008 г.) это «опасное антропогенное вмешательство» было признано в стремлении удержать долгосрочное повышение средней глобальной температуры ниже 2 °C по сравнению с до- промышленные уровни. В декабре 2015 года Парижское соглашение усилило это, заявив своей целью «удержание роста средней глобальной температуры на уровне значительно ниже 2 ° C по сравнению с доиндустриальным уровнем и продолжение усилий по ограничению повышения температуры до 1».на 5 °C выше доиндустриального уровня» (UNFCC, 2015).

CO 2 эквивалентные концентрации могут быть определены, которые соответствуют этим и другим повышениям температуры. Обратите внимание, что эти повышения температуры представляют собой определенное долгосрочное равновесное потепление. Равновесная чувствительность климата определяется как изменение глобальной средней температуры (T2x), которое происходит, когда климатическая система или климатическая модель достигает нового равновесия с вынужденным изменением (F2x), возникающим в результате удвоения содержания CO в атмосфере 2 концентрации (IPCC, 2013).

Были проведены исследования для оценки вероятности достижения этой цели. К ним относятся целевые показатели 1,5 °C и 2 °C (выше доиндустриального уровня) в отношении различных уровней стабилизации парниковых газов в атмосфере (Meinshausen et al., 2009, 2011; Van Vuuren et al., 2011; IPCC). , 2014 г., IPCC, 2018 г., PBL (2017 г.), что приведет к достижению основной цели Парижского соглашения COP21 (см. также Таблицу 1)

.

Из оценок чувствительности климата можно сделать вывод, что концентрация всех парниковых газов в атмосфере, включая озон, водяной пар и аэрозоли, должна оставаться ниже диапазона 430–480 (в среднем 450) частей на миллион CO 2 e для достижения 50-процентной вероятности сохранения роста глобальной средней температуры ниже 1.5 °С. Эта концентрация близка к наблюдаемой в настоящее время. Концентрация всех парниковых газов в атмосфере, соответствующая максимальному повышению температуры на 2 °C, составляет от 480 до 530 частей на миллион CO 2 e. Соответственно эти цифры дают 67 % и <33 % вероятность пребывания ниже этих температурных порогов (см. Таблицу 1).

Цели

В 1992 году страны приняли Рамочную конвенцию Организации Объединенных Наций об изменении климата (РКИК ООН) [1] , целью которой является «достижение стабилизации концентрации парниковых газов в атмосфере на уровне, который предотвратил бы опасное антропогенное вмешательство в климатическая система» (Организация Объединенных Наций, 1992 г.).Это заложило основу для совместного рассмотрения вариантов ограничения роста средней глобальной температуры. Непрерывные обсуждения в рамках РКИК ООН привели к принятию в 1997 году Киотского протокола [2] , который юридически обязывает развитые страны достигать целей по сокращению выбросов парниковых газов.

В 2010 году международное сообщество согласилось с необходимостью сокращения выбросов, чтобы предотвратить повышение глобальной температуры более чем на 2 °C по сравнению с доиндустриальными уровнями [3]  (не более чем на 1 °C выше сегодняшнего уровня).Сценарии, соответствующие этой задаче, показывают глобальное сокращение выбросов на 40–70 % к 2050 г. по сравнению с уровнями 2010 г. (т. е. 40–60 % для сценариев с отрицательными выбросами и 60–70 % для сценариев без отрицательных выбросов). [4]

Более 90 стран согласились взять на себя обязательства по смягчению последствий до 2020 года, включая основные развитые и развивающиеся страны. Европейский союз (ЕС) и еще небольшое число развитых стран взяли на себя обязательства в соответствии с Дохинской поправкой к Киотскому протоколу на второй период обязательств с 2013 по 2020 год. [5] Чтобы сохранить шанс остаться ниже 2 °C, международное сообщество решило работать над международным соглашением по климату на период после 2020 года, которое должно быть применимо ко всем. Такое новое глобальное соглашение было заключено на заседании COP21 в Париже в ноябре 2015 года. Сумма предлагаемых сокращений выбросов для всех стран по-прежнему недостаточна для достижения цели (анализ пробелов ООН).

[1] Рамочная конвенция Организации Объединенных Наций об изменении климата, Организация Объединенных Наций (9 мая 1992 г.), Нью-Йорк, по состоянию на 3 июля 2014 г.

[2] Киотский протокол, Рамочная конвенция Организации Объединенных Наций об изменении климата, по состоянию на 3 июля 2014 г.

[3] Решение 1/CP.16: Канкунские соглашения: итоги работы Специальной рабочей группы по долгосрочным мерам сотрудничества в рамках Конвенции, по состоянию на 3 июля 2014 г.

[4] МГЭИК (2014 г.): Резюме для политиков, В: Изменение климата, 2014 г., Смягчение последствий изменения климата. Вклад Рабочей группы III в Пятый оценочный отчет Межправительственной группы экспертов по изменению климата [Edenhofer, O., Р. Пичс-Мадруга, Ю. Сокона, Э. Фарахани, С. Каднер, К. Сейбот, А. Адлер, И. Баум, С. Бруннер, П. Эйкемайер, Б. Криманн, Й. Саволайнен, С. Шлемер , К. фон Штехов, Т. Цвикель и Дж. К. Минкс (ред.)]. Издательство Кембриджского университета, Кембридж, Великобритания и Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США, по состоянию на 3 июля 2014 г.

.

[5] Дохинская поправка к Киотскому протоколу, Доха (8 декабря 2012 г.), по состоянию на 27 августа 2014 г. 

Связанные документы политики
  • Решение Совета (2002/358/ЕС) от 25 апреля 2002 г.

    Решение Совета (2002/358/ЕС) от 25 апреля 2002 г. об утверждении от имени Европейского сообщества Киотского протокола к Рамочной конвенции Организации Объединенных Наций об изменении климата и совместном выполнении обязательств по нему.

  • Механизм мониторинга парниковых газов Решение

    Решение № 280/2004/ЕС Европейского парламента и Совета от 11 февраля 2004 г. о механизме мониторинга выбросов парниковых газов Сообщества и реализации Киотского протокола

  • Парижское соглашение

    Парижское соглашение. Доклад Конференции Сторон о работе ее двадцать первой сессии, состоявшейся в Париже с 30 ноября по 11 декабря 2015 года.

Методология

Методика расчета индикатора

Тенденции средних глобальных концентраций CO 2 в атмосфере взяты непосредственно из NOAA (NOAA, 2015, см. также www.esrl.noaa.gov/gmd/ccgg/trends/global.html). Глобальные средние значения концентрации других газов в основном основаны на данных AGAGE (2014 г.) (см. agage.eas.gatech.edu/index.htm).Эти глобальные цифры были получены путем усреднения данных четырех обсерваторий по всему миру, равномерно распределенных по северному и южному полушариям.

Радиационное воздействие рассчитывается с использованием приближенного уравнения согласно IPCC (2013 г.), основанного на наблюдаемых концентрациях в атмосфере и с использованием радиационной эффективности для CO 2 , CH 4 , N 2 O, озона (стратосферного и тропосферного) и пар. Оценки IPCC (2013) также использовались для радиационного воздействия аэрозолей в период с 1970 по 2013 год.

Уравнения, используемые для расчета вклада отдельных газов, представлены ниже: 

Трассовый газ

Параметризация, радиационное воздействие, изменение воздействия (F) (Вт/м 2 )

Константы (МГЭИК, 2013 г., Батлер, 2009 г.)

СО 2

изменение F = альфа ln (C/C 0 )

C и C 0 – текущая и доиндустриальная концентрации (ppm) CO 2 соответственно

альфа = 5.35

СН 4

изменение F = альфа (квадратный корень из M — квадратный корень из M 0 ) — (f (M,N 0 ) — f (M 0 ,N 0 ))

, где

f (M,N)= 0,47 ln [1+2,01*10 -5 (MN) 0,75 + 5,31*10 -15 M(MN) 1,52 ]

M и M 0 – текущая и доиндустриальная концентрации (ppb) CH 4 соответственно; N и N 0 — текущая и доиндустриальная концентрации (ppb) N 2 O соответственно.

альфа = 0,036

Н 2 О

изменение F = альфа (квадратный корень из N — квадратный корень из N 0 ) — (f (M 0 ,N) — f (M 0 ,N 0 ))

 

куда

 

f (M,N)= 0,47 ln [1+2,01*10 -5 (MN) 0,75 + 5,31*10 -15 M(MN) 1,52 ]

M и M 0 — современная и доиндустриальная концентрации Ch5 соответственно; N и N 0 — текущая и доиндустриальная концентрации N 2 O соответственно.

альфа = 0,12

ГФУ, ПФУ и SF6

изменение F = альфа (X-X 0 )

 X и X 0 — текущая и доиндустриальная концентрации (ppb) газа X соответственно.

Значения альфа зависят от молекул (см. ниже), взяты из WMO, 2002.

 Аналогичный подход применялся к газам Монреальского протокола (т.е. ХФУ и ГХФУ):

ХФУ и ГХФУ

изменение F = альфа (X-X 0 )

 X и X 0 — текущая и доиндустриальная концентрации (ppb) газа X соответственно.

Значения альфа в зависимости от молекулы (см. ниже), взяты из WMO, 2002.

Обзор значений альфа, используемых для хлора Киотский и Монреальский газы (см. также CDIAC):

Киотские газы

Альфа-значения

Монреаль газы

Альфа-значения

ГФУ-23

0.16

ХФУ-11

0,25

ГФУ-134а

0,159

ХФУ-12

0,32

CF4

0,116

ХФУ-13

0.25

C2F6

0,26

ХФУ-113

0,3

SF6

0,52

ХФУ-114

0,31

 ГФУ-23

0.16

ХФУ-115

0,18

 

 

ГХФУ-22

0,2 ​​

 

 

ГХФУ-141

0.14

 

 

ГХФУ-142

0,163

 

 

ССl

0,13

 

 

Ч5СС

0.01

 

 

Ч5ССl3

0,06

 

 

СН 3 Бр

0,05

При расчете радиационного воздействия (и сопутствующих уровней концентрации) газов Монреальского протокола также учитывалось воздействие озоноразрушающих веществ на стратосферный озоновый слой.Был использован коэффициент -0,154 для поправки на воздействие газов Монреальского протокола на основе IPCC (2013 г.) (равный -0,05 Вт/м 2 или 10 частей на миллион в 2015 г.).

Для количественной оценки общей концентрации всех парниковых газов были добавлены воздействие тропосферного озона, водяной пар в атмосфере, взаимодействие облаков, изменения альбедо (например, из-за черного углерода) и прямое воздействие нескольких аэрозолей. Из-за неопределенностей в измерениях и больших межгодовых и сезонных колебаний воздействие на тропосферный озон, водяной пар и изменения в землепользовании в течение многих лет поддерживалось постоянным на уровне 0.4, 0,07 (IPCC, 2013, стр. 696) и 0,15 Вт/м 2 (IPCC, 2013, стр. 698).

Для аэрозолей (i) использовались цифры, основанные на отчете МГЭИК 2013 г. и последующей литературе; (ii) была изменена методология за период с 1970 по 2016 год, например, увеличилось форсирование черного углерода (ЧУ) от использования ископаемого топлива и биотоплива в результате увеличения выбросов, особенно в Восточной и Юго-Восточной Азии. В этой новой методологии мы сначала определили значения РВ за 2011 год для сульфатов, ЧУ, ОС, нитратов и других факторов воздействия (равных сумме минеральной пыли, взаимодействия облаков и инверсионных следов) на основе МГЭИК (2013, рис.8.17, с. 698). Эти цифры представлены в таблице ниже. Затем мы рассчитали RF для этих пяти групп до 1970 года. Для сульфата исторические данные о выбросах от Klimont et al. (2013 г.) и IPCC (2013 г., рис. 8.8, стр. 683). Для ЧУ, ОУ и нитратов мы использовали исторические значения RF, данные МГЭИК (рис. 8.8, стр. 683), а также более позднюю литературу (Wang et al., 2014; Wang et al., 2016; Nazarenko et al., 2017). ). Обратите внимание, что здесь воздействие сжигания биомассы было сведено к нулю, поскольку оно уравновешивается положительным воздействием ЧУ и отрицательным воздействием ОС (см. также IPCC, 2013, Таблица 8.4).

Расчетное радиационное воздействие для нескольких аэрозолей за несколько лет в прошлом (все в Вт/м 2 ) представлено ниже.

Газ (группа)

2016

2000

1990

1970

Сульфат

-0,37

-0.42

-0,44

-0,36

г. до н.э.

г. до н.э.

0,64

0,61

0,58

0,45

ОС (вкл. сек.)

-0,32

-0.31

-0,30

-0,27

Нитрат

-0,11

-0,11

-0,11

-0,05

Прочие газы

-0,59

-0.61

-0,61

-0,61

Всего

-0,75

-0,84

-0,87

-0,84

Методика заполнения пробелов

Если данные измерений с определенной станции за определенный год отсутствуют, глобальный тренд выводится из данных, доступных с других станций.

Ссылки на методологию
  • CDIAC http://agage.eas.gatech.edu/data_archive/agage/gc-ms-medusa/monthly/ для ХФУ-113 ГХФУ-22, ГХФУ-141b, ГХФУ-142b ГФУ-125, ГФУ-134а, ГФУ-152а , HFC-365mfc, HFC-23 Halon-1211, Halon-1301 Ch4Cl, Ch3Cl2, CHCl3, Ch4Br Ch4CCl3, CHClCCl2, CCl2CCl2 SF6, SO2F2 PFC-14, PFC-116, PFC-218 HFC-227ea HFC-236fa HFC-245fa
  • CDIAC http://агаж.eas.gatech.edu/data_archive/agage/gc-md/monthly/ для CH 4 , N 2 O, CO, H 2 , CFC-11, CFC-12, Ch4CCl3, CCl4, CFC-113 и CHCl3.
  • МГЭИК (2007 г.) Изменение климата 2007: Физическая научная основа. (ред.) Соломон С., Цинь Д., Мэннинг М., Чен З., Маркиз М., Аверит К., Тигнор М.Б. и Миллер Х.Л.,. Вклад рабочей группы 1 в Четвертый оценочный доклад Межправительственной группы экспертов по изменению климата (МГЭИК). Техническое резюме и глава 10 (Глобальные климатические проекции)
  • ВМО (2002 г.) Научная оценка истощения озонового слоя: 2002 г., Глобальный проект по исследованию и мониторингу озона – Отчет №47, Всемирная метеорологическая организация), Женева, Швейцария
  • МГЭИК (2013 г.) Изменение климата 2013: Физическая научная основа. Вклад рабочей группы 1 в Пятый оценочный доклад Межправительственной группы экспертов по изменению климата (МГЭИК). Техническое резюме и Глава 2.

Неопределенности

Неопределенность методологии

Глобальные средние концентрации примерно с 1980 года определяются путем усреднения измерений нескольких сетей наземных станций (SIO, NOAA/CMDL, ALE/GAGE/AGAGE), каждая из которых состоит из нескольких станций, расположенных по всему миру.

Абсолютная точность глобальных среднегодовых концентраций составляет около 1 % для CO 2 , CH 4 , N 2 O и ХФУ; абсолютная точность составляет от 10 до 20 % для ГФУ, ПФУ и SF 6 . Наибольшие неопределенности были определены для концентрации различных аэрозолей, таких как сера, черный и органический углерод. Неопределенность тренда этих аэрозолей может составлять 50–60 % (IPCC, 2013).

Радиационное воздействие рассчитывается с использованием параметризации, связывающей измеренные концентрации парниковых газов с радиационным воздействием.Общая неопределенность в расчетах радиационного воздействия показана в таблицах ниже (приведены в диапазонах достоверности 10 % и 90 %)

Наилучшие оценочные значения RF с 1750 по 2011 год (и доверительные интервалы 10 % и 90 %) (источник: МГЭИК, 2013 г., глава 8, рисунки ТР7 и РП5)

Группа

Силовики

Наилучшая оценка

10 %

90 %

Киото

СО 2

1.82

1,63

2.01

 

СН 4

0,49

0,44

0,54

 

Н 2 О

0.18

0,15

0,21

 

ГФУ, ПФУ, SF 6

0,03

0,027

0,033

Монреаль

Монреаль Ф-газы

0.27

0,11

0,41

Не протокол

Тропосфера O 3

0,4

0,2 ​​

0,6

 

Сульфатные аэрозоли

-0.40

-0,60

-0,20

 

Нитратные аэрозоли

-0,11

-0,19

0,03

 

Черный углерод

0.64

0,22

1,02

 

Органический углерод

-0,32

-0,42

-0,22

 

Облачное взаимодействие

-0.55

-1,1

0,00

 

 Землепользование

-0,15

-0,25

-0,05

 

Пар

0.07

0,02

0,12

 

Минеральная пыль

-0,10

-0,30

0,10

 

Воздушные инверсионные следы

0.05

0,00

0,10

 

Всего

2,33

-0,06

4,70

Другим способом демонстрации влияния неопределенностей на общую концентрацию парниковых газов является использование альтернативных значений воздействия аэрозолей.В предыдущие годы были представлены новые оценки этого воздействия (IPCC, 2013). Охлаждающий эффект аэрозолей в настоящее время оценивается на 0,4 Вт/м 2 меньше (что означает меньшее охлаждение), чем сообщалось в предыдущие годы, в основном из-за большего согревающего потенциала черного углерода. При использовании этих более старых значений общая концентрация парниковых газов в 2016 году оценивалась примерно на 36 частей на миллион ниже, чем при использовании более поздних данных. Учитывая аналогичную тенденцию во времени, этот более низкий уровень концентрации будет означать дополнительные 10 лет, прежде чем будут достигнуты различные уровни критической концентрации (таблица 1).

В целом это свидетельствует о снижении чувствительности климата (Rogelj et al., 2014) и более высоком поглощении тепла океанами (Doney et al., 2014). Важным вопросом здесь является то, окажется ли это повышенное поглощение тепла структурным со временем.

Неопределенность наборов данных

Сопоставимость прямых измерений хорошая. Хотя ожидается дальнейшее совершенствование методов расчета радиационного воздействия и CO 2 e, любое обновление этих методов будет применяться к полному набору данных за все годы, поэтому это не повлияет на сопоставимость показателя во времени.

Обоснование неопределенности

Атмосферные концентрации парниковых газов являются хорошо зарекомендовавшим себя индикатором изменений в составе атмосферы, которые вызывают изменения в глобальной климатической системе.

Источники данных

Изотопный резонанс при 370 ppm дейтерия отрицательно влияет на кинетику окисления люциферина люциферазой в основном на уровне целых клеток или организмов

1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 .Поскольку даже такой простой биологический вид, как бактерия, представляет собой чрезвычайно сложную биохимическую систему, рост которой включает в себя тысячи реакций, особый интерес представляет выяснение того, как содержание дейтерия влияет на кинетику отдельных ферментативных реакций. В этом отношении люцифераза + люциферин представляет собой важную модельную систему. Из-за легкости, с которой можно измерить его кинетику с высокой чувствительностью и точностью, эти измерения широко используются в биологии.

Здесь мы обнаружили, что активность люциферазы при окислении люциферина снижается примерно на20% при 370 ppm D. Это значение концентрации дейтерия прекрасно согласуется с положительным всплеском активности, наблюдаемым Лобышевым и др. . для активности Na,K-АТФазы 6,7 . Как и в экспериментах Лобышева, влияние дейтерия на активность люциферазы исчезало выше ≈600 ppm D, и даже гораздо большая концентрация дейтерия 10 000 ppm приводила к значительно меньшему (<5%) снижению активности.

При 150 ppm D на каждые 6000 атомов водорода в системе приходится только один атом дейтерия.С точки зрения общепринятой парадигмы химической кинетики удвоение содержания дейтерия должно производить лишь незначительный эффект. Насколько нам известно, единственной научной моделью, способной объяснить приведенные выше результаты и предсказать значительное изменение кинетики при концентрациях 250–350 ppm D, является модель изотопического резонанса (IsoRes) 14,15,16,17 . Вкратце, модель IsoRes постулирует, что при определенных «резонансных» содержаниях стабильных изотопов возникает определенная композиционная симметрия, уменьшающая сложность системы, построенной из этих элементов.Это снижение сложности влияет на кинетику как прямых, так и обратных реакций внутри системы. Это, в свою очередь, может сместить равновесие в любую сторону. Многие химические реакции увеличивают свою кинетику, но некоторые (например, гидролиз крахмала 5 ) снижают скорость.

Тот факт, что средний земной изотопный состав элементов C, H, N и O близок к резонансу для белков, вероятно, способствовал возникновению жизни на Земле 14 . Модель IsoRes предсказывает, что этот земной резонанс можно сделать еще сильнее, примерно удвоив естественное содержание дейтерия, при этом содержание изотопов других элементов останется прежним 13,15 .Следовательно, при содержании дейтерия 250–350  ppm D (в зависимости от точного значения изотопного содержания других элементов) скорость многих биохимических реакций должна измениться, возвращаясь к нормальному уровню при ≥600  ppm D.

Стоит отметить, что примерно половина атомов водорода в белках (те, которые связаны с другими атомами, кроме углерода) легко обмениваются в растворе. Таким образом, помещение белка, экспрессированного при 150 ppm D, в раствор 360 ppm D, в итоге приводит к среднему содержанию дейтерия в белке ≈260 ppm.Это значение близко к оптимальной концентрации дейтерия, предсказываемой моделью IsoRes. Однако модель в настоящий момент не способна предсказать знак резонанса, т. е. будет ли кинетика ускоряться или замедляться. Примеры из литературы и собственный опыт показывают, что в большинстве случаев наблюдается ускорение, но в некоторых случаях, как в упомянутом выше гидролизе крахмала, влияние изорезов на кинетику отрицательное.

Как впервые сообщил Barnes 5 , для надежного наблюдения кинетических эффектов важно достичь квазиравновесного состояния путем инкубации ферментов в растворе с измененным содержанием дейтерия в течение длительного периода времени.Барнс использовал две недели инкубации. Он заметил, что ферменты, только что растворенные в растворе с определенным составом H/D, могут не обязательно проявлять это явление, или величина эффекта может широко колебаться вокруг значения ниже оптимального, нарушая статистическую достоверность наблюдений. Это может объяснить, почему в наших экспериментах наибольшая величина наблюдалась в последнем эксперименте, где термическое перемешивание воды было наиболее тщательным. Любопытно, что сложная рентгеновская эмиссионная спектроскопия показала, что вода и спирт не смешиваются на молекулярном уровне даже после очень длительного инкубирования 18 .Этот вывод подтверждает необходимость очень тщательного и длительного перемешивания растворов на водной основе.

В заключение отметим, что эффекты изотопического резонанса можно наблюдать не только для дейтерия, но и для других стабильных изотопов. Недавно предсказанный IsoRes на уровне ≈3,5% 15 N 6 был независимо подтвержден у двух организмов 19,20 .

TTBGov — Ставки налогов и сборов

Вернуться к разделу Налоги и подача документов

Налоговые ставки по товарам

Пиво | Вино | Дистиллированные спиртные напитки | Табачные изделия | Сигаретная бумага/трубки | Огнестрельное оружие/боеприпасы

 

Подача налоговой декларации в TTB

Налоговые формы и инструкции по подаче и полезные советы

Сроки подачи налоговых деклараций

Онлайн-подача и оплата | Зарегистрируйтесь в Pay.Правительство

Информация для тех, кто сталкивается с финансовыми трудностями

   Помощь налогоплательщикам – варианты оплаты

Примечание . Это только для информационных целей. Для пива, вина и крепких спиртных напитков некоторые сниженные налоговые ставки и налоговые льготы доступны только в том случае, если вы соответствуете критериям, связанным с производством, переработкой или зарубежными командировками. Сниженные налоговые ставки и налоговые льготы также могут быть ограничены, если вы являетесь частью контролируемой группы или соглашения о едином налогоплательщике. См. страницу CBMA для получения дополнительной информации.Для дистиллированных спиртных напитков ваша эффективная налоговая ставка может быть ниже в зависимости от налоговых льгот для соответствующего вина или соответствующего ароматизатора. См. отраслевой циркуляр TTB 2018-4.

 

АЛКОГОЛЬ – Налоговые ставки за календарный год с 2018 по настоящее время (см. исторические налоговые ставки)

ПИВО – сниженные налоговые ставки на внутренний вывоз или импорт (с 2018 г. по настоящее время)

 

Баррелей за календарный год

Пиво, произведенное и вывезенное отечественной пивоварней, производящей 2 000 000 баррелей или менее за календарный год

Первые 60 000
(ставка за баррель)

Свыше 60 000 до 2 000 000
(ставка за баррель)

$3.50

16,00 $

Пиво удалено пользователем:

  • Домашний пивовар, который производит более 2 000 000 баррелей в календарный год и который произвел пиво

  • Выбирающий импортер из США со сниженной ставкой, надлежащим образом назначенной ему иностранной пивоварней

Первые 6 000 000
(ставка за баррель)

16 долларов.00

ПИВО – Общая налоговая ставка на внутренний вывоз или импорт

Пиво удалено пользователем:

  • Домашний пивовар, который не производил пиво

  • Импортер из США, которому иностранная пивоварня не присвоила сниженную ставку

  • Пивовар, исчерпавший право на льготные ставки на календарный год, или импортер, который уже воспользовался назначенными сниженными ставками

Все бочки
(Стоимость за баррель)

18 долларов.00

 

 

WINE – Налоговые ставки и налоговые льготы на внутренние перевозки или импорт (с 2018 г. по настоящее время)

Налоговая группа

Налоговая ставка за галлон вина

Налоговые кредиты за календарный год
(и действующие налоговые ставки на галлон вина после применимых кредитов)

  • Отечественные производители вина имеют право на налоговые льготы на вино, которое они производят, и могут передавать свои налоговые льготы другим винодельням или винным погребам, которые получают свое вино под залог
  • Избрание У.S. импортеры могут воспользоваться налоговыми льготами, надлежащим образом предоставленными им иностранным винодельческим предприятием

Первые 30 000
Галлоны вина

От 30 000 до 130 000
Галлоны вина

Свыше 130 000 до 750 000
Галлоны вина

Тихое вино

16% и под спиртом по объему
(0.392 г CO2/100 мл или меньше)

1,07 $

1 доллар кредита
(0,07 доллара США)

Кредит 90 центов
(0,17 доллара США)

Кредит 53,5 цента
(0,535 доллара США)

Содержание спирта более 16–21% по объему
(0,392 г CO2/100 мл или менее

1,57 $

$1 кредит
($0.57)

Кредит 90 центов
(0,67 доллара США)

Кредит 53,5 цента
(1,035 доллара США)

Содержание спирта более 21–24 % по объему
(0,392 г CO2/100 мл или менее)

3,15 $

Кредит 1 доллар
(2,15 доллара)

Кредит 90 центов
(2,25 доллара США)

53.Кредит 5 центов
(2,615 доллара США)

Медовуха
Не более 0,64 г CO2/100 мл; полученный исключительно из меда и воды; не содержащие фруктовых продуктов или фруктовых ароматизаторов; и содержащие менее (не равно) 8,5% спирта по объему

1,07 $

1 доллар кредита
(0,07 доллара США)

Кредит 90 центов
(0,17 доллара США)

53.Кредит 5 центов
(0,535 доллара США)

Слабоалкогольное вино по объему
Не более 0,64 г CO2/100 мл; полученный главным образом из винограда или из концентрата виноградного сока и воды; не содержащие фруктовых продуктов или фруктовых ароматизаторов, кроме винограда; и содержащие менее (не равно) 8,5% спирта по объему

1,07 $

1 доллар кредита
(0,07 доллара США)

90 центов кредит
($0.17)

Кредит 53,5 цента
(0,535 доллара США)

Вино искусственно газированное

Свыше 0,392 г CO2/100 мл — впрыскивается или добавляется иным образом

3,30 $

Кредит 1 доллар
(2,30 доллара)

Кредит 90 центов
(2,40 доллара США)

53.Кредит 5 центов
(2,765 доллара США)

Игристое вино

Более 0,392 г CO2/100 мл — встречается в природе

3,40 $

Кредит 1 доллар
(2,40 доллара)

Кредит 90 центов
(2,50 доллара США)

Кредит 53,5 цента
(2,865 доллара США)

Крепкий сидр 

Не более 0.64 г CO2/100 мл; полученный в основном из яблок/груш или концентрата яблочного/грушевого сока и воды; не содержащие других фруктовых продуктов или фруктовых ароматизаторов, кроме яблок/груш; и содержащие не менее 0,5% и менее (не равно) 8,5% спирта по объему

$0,226

Кредит 6,2 цента
(0,164 доллара США)

Кредит 5,6 цента
(0,17 доллара США)

3,3 цента кредит
($0.193)

 

ПРОДУКТЫ ДИСТИЛЛИРОВАННЫХ СПИРТОВ – Сниженные налоговые ставки на внутренние перевозки или импорт (с 2018 г. по настоящее время)

  • Владельцы домашних заводов по производству спиртных напитков (DSP) могут воспользоваться льготными ставками при удалении ограниченного количества дистиллированных спиртов, которые они перегоняли или перерабатывали (начиная с 2022 года, переработчики должны соответствовать минимальным требованиям к переработке)
  • Избрание У.S. Импортеры могут воспользоваться сниженными ставками, установленными для них иностранным предприятием по производству спиртных напитков
  • .

Доказательство галлонов за календарный год

Первые 100 000 галлонов пробы
(ставка за галлон пробы)

Свыше 100 000 до 22 230 000 галлонов пробы
(Цена за галлон пробы)

$2.70

13,34 $

ДИСТИЛЛИРОВАННЫЕ СПИРТЫ – Общая налоговая ставка на внутренний или импортный вывоз

  • Применяется к владельцам DSP, которые удаляют дистиллированные спирты, которые они не перегоняли и не перерабатывали (или, начиная с 2022 г., перерабатывали только путем розлива)
  • Применяется к импортерам США, которым не назначена сниженная ставка иностранным предприятием по производству спиртных напитков
  • Применяется к владельцам DSP, которые исчерпали свое право на сниженные ставки на календарный год, и к импортерам, которые уже воспользовались назначенными сниженными ставками

Все пробные галлоны
(Цена за пробный галлон)

13 долларов.50

ТАБАК – Текущие налоговые ставки (просмотреть исторические налоговые ставки)

Табачные изделия

1000 шт.

Упаковка из 20 шт.

Маленькие сигареты

$50,33

$1.01

Большие сигареты

$105,69

2,11 $

Маленькие сигары

$50,33

1,01 $

Табачные изделия

1000 шт.

Каждый

Большие сигары

52.75% от продажной цены, но не до
более 402,60 долларов США за 1000

$ 0,4026 максимум

Табачные изделия

1 фунт

Банка или пакет весом 1 унция

Трубочный табак

2,8311 $

$0.1769

Жевательный табак

0,5033 $

$0,0315

Нюхательный табак

$1,51

$0,0944

Самодельный табак

24,78 $

$1.5488

 

Сигаретная бумага и гильзы

Налоги

Сигаретная бумага

50 листов 1

Сигаретная бумага длиной до 6½ дюймов

$0.0315

Сигаретная бумага длиной более 6½ дюймов

Используйте нормы, указанные выше, но считайте каждые 2¾ дюйма или их часть длины каждой сигаретной бумаги.

Сигаретные гильзы

50 пробирок 2

Сигаретные гильзы длиной до 6½ дюймов

$0.0630

Сигаретные гильзы длиной более 6½ дюймов

Используйте нормы, указанные выше, но считайте каждые 2¾ дюйма или их часть длины каждой сигаретной трубки.

1 Ставка налога для менее 50 статей такая же. Налог не пропорциональный.
2 Ставка налога для менее 50 тюбиков такая же. Налог не пропорциональный.

ОГНЕСТРЕЛЬНОЕ ОРУЖИЕ И БОЕПРИПАСЫ – действующие налоговые ставки

Огнестрельное оружие и боеприпасы

Налоги

Пистолеты и револьверы

10% от продажной цены

Другое огнестрельное оружие и боеприпасы

11% от продажной цены

 

 

 

Последнее обновление страницы: 22 декабря 2020 г.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.